類風濕血管炎2例分析并文獻復習

陳麗明，石小樂，郭春燕，吳　銳

(1.南昌大學第一附屬醫院風濕免疫科，南昌 330006； 2.井岡山大學附屬醫院中醫科，江西 吉安 343000)

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類風濕血管炎2例分析并文獻復習

陳麗明1，石小樂2，郭春燕1，吳銳1

(1.南昌大學第一附屬醫院風濕免疫科，南昌 330006； 2.井岡山大學附屬醫院中醫科，江西 吉安 343000)

目的探討類風濕血管炎的臨床特點，提高對其的認識，以指導臨床治療并改善患者預后。方法回顧分析2例類風濕血管炎患者的臨床資料，并復習相關文獻。結果類風濕血管炎臨床常見表現為皮膚壞疽、下肢麻木，紅細胞沉降率(ESR)、C-反應蛋白(CRP)顯著升高，類風濕因子(RF)、抗環瓜氨酸抗體(抗CCP抗體)均為高滴度，低補體血癥，神經傳導提示運動及感覺神經傳導異常。外周神經病變對激素及免疫抑制劑治療效果反應不佳。結論高滴度的RF、抗CCP抗體，ESR和CRP顯著升高的類風濕關節炎患者，需警惕類風濕血管炎的可能。臨床應早期診斷、綜合判斷病情，才能合理選擇治療方案。

類風濕關節炎； 血管炎； 皮膚潰瘍； 神經病變； 治療

類風濕血管炎(RV)是一種累及中小血管極具破壞性的類風濕關節炎并發癥，臨床表現多樣，以皮膚潰瘍及外周神經病變最為常見。RV雖然發生率及病死率很高，但是早期積極的聯合治療可以降低病死率并能夠改善預后。

1　病例資料

例1：女，52歲，因“多關節腫痛3年，再發伴胸悶3天”于2014年7月16日收入南昌大學第一附屬醫院。關節癥狀首發表現為雙足疼痛，逐漸出現雙手近端指間關節、雙手掌指關節、雙腕關節、雙膝關節、雙踝關節、雙足跖趾關節腫痛，伴晨僵，持續1 h 以上，口干、雙眼視物模糊，雙下肢麻木，以足底麻木顯著。曾就診于外院，予以甲氨蝶呤及來氟米特免疫調節治療(具體劑量不詳)，癥狀改善不明顯。3 d前出現胸悶，無胸痛、發熱及咯血，為進一步診治入本院。入院查體：T 36.4 ℃，P 88次·min-1，R 20次·min-1，BP 110/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，雙手近端指間關節、雙手掌指關節、雙腕關節、雙膝關節、雙踝關節、雙足跖趾關節腫脹，壓痛陽性，活動受限，雙手各指尺側偏斜。雙下肢感覺減退。

輔助檢查：血小板528×109L-1，類風濕因子(RF) 2180 U·mL-1，C-反應蛋白(CRP) 74.9 mg·L-1，抗環瓜氨酸抗體(抗CCP抗體) 657 RU·mL-1，紅細胞沉降率(ESR) 67 mm·h-1，C3 0.66 g·L-1，C4 0.09 g·L-1。雙手正位片示雙手掌指骨骨質疏松，左足正斜位片示左足骨骨質疏松。關節彩超示雙手腕關節(滑膜厚0.25 cm)、雙手第2～4近端指間關節(滑膜厚0.18 cm)、左膝關節(滑膜厚0.4 cm)、雙側踝關節(滑膜厚0.3 cm)滑膜炎，均見血流信號。神經傳導提示左側正中神經運動神經傳導速度正常，波幅降低；雙側脛神經運動神經肌肉復合電位，遠端潛伏期延長，波幅放大后隱約；雙側腓總神經運動神經傳導速度、左側股神經神經肌肉復合電位、雙側腓腸神經感覺神經傳導速度未引出。入院診斷：類風濕關節炎(RA)、RV，入院后予以益賽普(注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白)25 mg biw、甲氨蝶呤12.5 mg qw、雷公藤20 mg tid、羥氯喹0.2 g bid及潑尼龍30 mg qd治療后，關節腫痛癥狀減輕，但雙足底麻木及疼痛無明顯緩解。后自行停用益賽普，再次加用地塞米松10 mg聯合環磷酰胺治療后，癥狀仍改善不明顯。

例2：女，71歲，因“全身多關節腫痛1個月余，加重5 d”于2015年3月20日收入本院。癥狀主要表現為雙足跖趾關節、雙踝關節、雙膝關節腫痛及雙小腿疼痛為主，伴雙耳痛及頭痛，無惡心、嘔吐，無頭暈，就診于當地醫院，治療效果不佳。5 d前出現左手第2及3掌指關節、左腕關節、左肘關節腫痛，伴晨僵，時間>1 h，右下肢水腫及右小腿脛前距踝關節5 cm處皮膚變黑起水泡，雙下肢麻木，右側為甚，無胸悶、氣逼，無發熱，無咳嗽、咳痰，無顏面部皮疹。光過敏及脫發，無雷諾現象。入院查體：T 36.4 ℃，P 88次·min-1，R 20次·min-1，BP 110/60 mmHg，左手第2及3掌指關節、左腕關節、左肘關節、雙膝關節腫脹，壓痛陽性，活動受限。右小腿脛前距踝關節5 cm處皮膚變黑伴水泡。

輔助檢查：血常規示白細胞17.55×109L-1，血小板441×109L-1，血紅蛋白85 g·L-1；ESR126 mm·h-1，CRP 52.64，RF 479 U·mL-1，抗CCP抗體23 RU·mL-1，C4 0.11 g·L-1。雙手正位片示雙手骨質疏松、左手第2及3指、右手第3指遠端指間關節異常改變，考慮退變；右手第3指遠端指間關節呈半脫位改變。關節彩超示雙膝、雙踝滑膜炎及左腕關節伸肌腱鞘滑膜炎，內有血流信號，左手第3近端指間關節積液。雙下肢神經傳導示左腓總神經運動神經傳導速度偏慢，波幅明顯降低；右腓總神經運動神經傳導速度正常，波幅明顯降低；左、右脛神經運動神經傳導速度偏慢，波幅降低，右側為甚；左股神經運動神經傳導速度正常，波幅可，但較對側降低；右股神經運動神經傳導速度正常，波幅正常；左腓淺神經感覺神經傳導速度正常，波幅正常；左右腓腸神經感覺神經傳導速度未引出。入院診斷：RA、RV。予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈滴注qd、雷公藤20 mg tid、羥氯喹0.2 g bid、環磷酰胺免疫調節治療，潰瘍面愈合，麻木較前略有減輕，出院。

2　討論

2.1RV的發病率

由于近年來甲氨蝶呤和生物制劑的應用，RV作為RA最嚴重的并發癥越來越少見，其發生率僅占1%～2%[1]，史玉媛[2]認為RA合并外周神經病變及皮膚病變的發生率約為5.7%，而RA患者尸檢材料顯示RV的發病率可高達25%[3]，這可能與一些臟器受累的RV臨床容易漏診有關。

2.2RV的發病機制

RV的發病機制目前尚不明確，一項來自14個研究超過了1500名RA患者的meta分析顯示RV與HLA-DRB1有關，其相關基因主要有*0401/*0401、*0401/*0404、*0101/*0401[4]，而 Nishimura等[5]在對巴西RV人群的基因研究中發現HLA-C/*0802可以阻止RV皮膚表現的進展。RV發生的危險因素包括了男性、病程長、吸煙、血清高滴度類風濕因子及抗CCP抗體、循環冷球蛋白、低補體血癥、類風濕結節和關節破壞等。來自Watts等[6]發現RV平均病程為15.6年，而 Makol等[7]回顧性分析了美國Mayo臨床中心10年中收治的86位RV患者，其平均病程為10.8年，平均年齡為63歲，其中1/3患者吸煙。然而本文2例患者均為女性，發病時間長短不一，均伴周圍神經病變，因而對于出現了關節外臨床癥狀且ESR、CRP升高明顯的患者，無論是男性還是女性都需警惕類風濕血管炎的可能。

2.3RV的臨床表現

RV臨床表現主要見于：遠端動脈炎(包括片狀出血、甲襞梗死、壞疽)、皮膚潰瘍(包括壞疽性膿皮病)、周圍神經病(多發性單神經病)、內臟動脈炎(包括心臟、肺、腸、腎、肝、脾、胰、淋巴結和睪丸)、皮下結節、紫癜等癥狀[1]，超過80%的RV患者有皮膚及外周神經受累[8]。紫癜性皮損最為常見，伴或不伴中等血管受累的血管炎，踝部深在的皮膚潰瘍是RV的標志。神經血管病可以是血管炎的唯一表現，常見的兩種類型是輕度末梢感覺神經病和嚴重的感覺運動神經病(多發性單神經炎)，神經活檢發現后者有嚴重的動脈損傷。較輕類型的癥狀可表現為與末梢觸覺減退和刺痛感相關的感覺異常或足部灼熱感；有多發性單神經炎的患者除了感覺異常外，還表現為乏力(如足下垂)，癥狀和體征類似于多發性動脈炎。池淑紅等[9]對11例合并周圍神經病變的RA患者研究發現，10例有神經系統主訴，9例肌電圖提示感覺運動神經均有受累。中樞神經系統受累雖然罕見，但也有個案[10-11]報道。

RV臟器病變一般表現為動脈供血的器官受累或梗死，可表現為冠狀動脈炎、心肌炎、心包炎、腸系膜血管梗塞、壞死性膽囊炎、心絞痛和心肌梗死；血管炎還可出現腦、腎、肝、脾和腸淀粉樣變性；也常并發全身性感染如敗血癥、膿毒血癥和肺炎等。RV出現臟器病變，多提示血管炎病變廣泛，預后不良[12]。

2.4RV的診斷

RV的診斷除了依靠上述典型的臨床表現之外，高滴度RF及抗CCP抗體[13]，ESR、CRP顯著升高以及補體下降也是診斷RV的重要輔助檢查。血管的病理活檢依舊是目前診斷RV金標準。其基本病理改變[1]有3種類型：1)肉芽腫型動脈炎：此種病理改變很少出現臨床癥狀，病理上與RA結節相似，也可有輕度動脈周圍淋巴細胞浸潤。2)壞死性動脈炎：為中、小動脈的全層動脈炎，血管中層有纖維蛋白樣壞死，外層有淋巴細胞和漿細胞浸潤，血管腔內有血栓形成，在這些受累血管壁上有顆粒狀IgM和補體C3等免疫復合物沉積[14]，與類風濕因子、補體和冷球蛋白都參與免疫復合物介導的病理和生理表現相符，這種病理改變多伴有嚴重的臨床癥狀，如腸系膜血管梗死。3)閉塞性動脈內膜炎：多發生在指、趾動脈，特點為小動脈內膜結締組織、平滑肌細胞和蛋白多糖等增生，導致血管閉塞和纖維化，乃至動脈壞死。另外，也有RA相關性靜脈炎的報道[15]。患者若合并有低補體血癥，則血管周圍浸潤細胞含中性粒細胞；若補體正常，則以淋巴細胞浸潤為主。遺憾的是，本文中報道的2例患者均沒有血管病理活檢資料。此外，Verschueren等[16]研究發現RV患者肌肉活檢的敏感性很高，將來有望被應用于新的診斷標準中。

2.5RV的預后

RV死亡危險性為RA的1.26倍，5年死亡率可達到26%[7]，比單純RA的死亡率略高，但無顯著差異[17]。一旦確診RV，則需要更為積極的治療。有皮膚及外周神經受累的中等活動的RV可予以激素聯合甲氨蝶呤或硫唑嘌呤治療；更為嚴重的器官受累的RV則需要大劑量激素聯合環磷酰胺或生物制劑治療。目前越來越多的研究[18-20]認為生物制劑可用于治療RV，如英夫利昔單抗、利妥昔單抗，其中利妥昔單抗可有效降低RF及抗CCP抗體滴度[21]。但也有研究[22-23]認為生物制劑有誘發RV的風險。由于生物制劑的療效與安全性尚存在爭議，因此目前RV臨床首選治療方案仍是糖皮質激素聯合環磷酰胺、甲氨蝶呤或硫唑嘌呤等。

RV作為RA最嚴重的并發癥之一，臨床醫師對于一些存在RV高危因素的RA患者需要提高警惕，應根據患者的臨床表現、實驗室檢查、肌電圖、神經電生理和病理活檢等進行綜合判斷，才有利于早期診斷及治療方案的選擇[24]，有效地改善患者的預后。雖然生物制劑為RV的治療提供了一種新的思路，但是臨床使用也需慎重。

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(責任編輯：羅芳)

2015-10-22

吳銳，主任醫師，教授，E-mail：tcmclinic@163.com。

R593.22

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1009-8194(2016)06-0013-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.06.005