慢性乙型肝炎病毒感染患者血清YKL-40水平與肝纖維化的臨床分析

曹欣 關玉娟 陳美娟

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慢性乙型肝炎病毒感染患者血清YKL-40水平與肝纖維化的臨床分析

曹欣 關玉娟 陳美娟

【摘要】目的 探討慢性乙型肝炎患者血清YKL-40水平表達與肝纖維化程度的關系。方法 隨機選取健康體檢人員20名和慢性乙型肝炎患者94例，測定血清YKL-40水平。根據肝組織活檢的病理學纖維化程度分為S1-S4期，另根據纖維化分期分為兩組，A1組1≤S＜3，A2組3≤S≤4，進行組間比較。結果 A1組血清YKL-40水平低于A2組（44.93± 27.91對75.67±51.40），差異有統計學意義（P＜0.05）；S1期和S2期患者血清YKL-40差異無統計學意義（33.50± 20.63對48.93±29.43，P＞0.05）；S3期和S4期患者血清YKL-40差異無統計學意義（74.87±51.22對76.63±57.66，P＞0.05）。結論 不同肝臟纖維化程度的慢性HBV感染患者之間血清YKL-40水平可能存在差異，血清YKL-40水平可以預測區別輕度與中重度肝纖維化，中重度肝纖維化患者血清YKL-40水平較高。

【關鍵詞】慢性乙型肝炎；肝纖維化；人軟骨糖蛋白-39（YKL-40）

人軟骨糖蛋白-39（hu man cartilage glycoprotein-39）又稱為YKL-40，是在1992年被發現的一種血清炎癥標志物，可能參與細胞的增殖和分化、血管的生成及抑制、細胞凋亡等活動。YKL-40分布十分廣泛，人體腫瘤細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、軟骨細胞、滑膜細胞及骨肉瘤細胞等均可分泌YKL-40［1］。最近研究發現，YKL-40可由肝星狀細胞（HSC）分泌，其血清濃度與由肝星狀細胞和成纖維細胞所分泌的細胞外基質相關，YKL-40血清濃度在一定程度上可以反映肝纖維化的程度，但應用時應考慮到其他炎癥疾病也會引起YKL-40的升高［2］。近期有相關文獻報道丙型肝炎患者檢測YKL-40對肝纖維化程度評價及病情轉歸有一定意義［3，4］，但對慢性乙型肝炎患者的相關報道較少。肝纖維化是慢性肝損傷共同的病理變化過程，多項研究表明如果早期進行有效的治療干預，肝纖維化程度可以逆轉，否則可能發展為肝硬化［5］。肝組織病理活檢是目前反映肝纖維化的金標準，但可能有一定風險，重復操作接受度不高。本研究對慢性乙型肝炎感染者血清YKL-40濃度的檢測，探討YKL-40與肝纖維化程度有無相關性，YKL-4 O對肝纖維化程度有無預測價值。

資料和方法

一、一般資料

隨機選取廣州市第八人民醫院門診20名健康體檢人員和2013年7月—2014年12月住院的慢性乙型肝炎患者94例，均符合慢性乙型肝炎防治指南［6］的診斷標準：確定HBV感染至少6個月以上，既往未抗病毒治療，并排除其他嗜肝病毒重疊感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病、自身免疫性或遺傳代謝性肝病、藥物性肝損害，排除現癥腫瘤的患者。其中男性69例，女性25例，年齡19～59歲（平均年齡31.82±1.51歲）。

二、方法

（一）血清YKL-40測定 使用YKL-40 ELISA測定試劑盒（美國RD公司）測定血清YKL-40濃度，試劑盒檢測范圍為15.9～200 ng/ML。

（二）肝臟組織穿刺檢查和病理診斷 受試患者簽署知情同意書，在彩色多普勒超聲定位后，用16 G活檢針經皮肝臟穿刺活檢，取得肝組織標本≥1.5 cm，至少包括6個以上匯管區，肝活檢標本用10％福爾馬林固定，石蠟包埋，進行網狀纖維和Masson染色，送我院病理科，分別由兩名病理醫師進行閱片診斷。采用METAVIR分級方法評價受試患者肝臟纖維化分期（S1-S4）［6］。另根據患者肝組織學纖維化分期分為2組，A1組1≤S＜3，A2組3≤S≤4。

（三）統計學處理 使用SPSS16.0進行統計學分析，符合正態分布的計量數據以均值±標準差（±s）表示，計量資料符合正態分布進行t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

結　果

一、肝活檢結果

94例患者纖維化分期分布情況為S1：15例（16.0％），S2：50例（53.2％），S3：16例（17.0％），S4：13例（13.8％）；A1組（S2-S4）65例（69.1％），A2組（S3-S4）29例（30.9％）。

二、血清YKL-40水平

20名健康體檢人員和94例慢性乙型肝炎患者均檢測血清YKL-40水平。肝纖維化S1、S2期患者血清YKL-40水平與健康人群比較差異無統計學意義（P＞0.05），S3、S4期患者血清YKL-40水平與健康人群比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

三、慢性乙型肝炎A1、A2組血清YKL-40水平分析

A1組和A2組在性別（男/女：44/21對26/3；χ2＝2.369，P＝0.124）、年齡、ALT間差異無統計學意義（P＞0.05），兩組間血清YKL-40水平差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

四、慢性乙型肝炎S1、S2組血清YKL-40水平分析

S1組和S2組在年齡、ALT、血清YKL-40水平間差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表1　健康人群和慢性HBV感染不同程度肝纖維化患者的血清YKL-40水平比較

表2　慢性HBV感染肝纖維化A1、A2組患者的血清YKL-40水平比較

表3　慢性HBV感染肝纖維化S1、S2組患者的血清YKL-40水平比較

五、慢性乙型肝炎S3、S4組血清YKL-40水平分析

S3組和S4組在年齡、ALT、血清YKL-40水平間差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4　慢性HBV感染肝纖維化S3、S4組患者的血清YKL-40水平比較

討　論

肝纖維化是一個動態過程，也是肝臟長期慢性損害后的可逆性病理修復反應，伴隨細胞外基質成分或者其降解產物水平的變化［7］。肝臟纖維化是所有慢性肝臟疾病進展的結果，慢性肝病的診斷及治療很大程度上依賴肝臟纖維化分級，及時診斷肝纖維化并準確判斷其程度及進展情況，可指導臨床給予有效的干預，延緩或阻止疾病進展為肝硬化，近年來，肝纖維化的可逆性已得到廣泛認可［8，9］。目前診斷肝纖維化的金標準仍是肝穿刺活檢，但穿刺活檢是有創性檢查手段，患者依從性及長期可重復性有限，尋找安全又簡便準確，且適用于長期隨訪的無創檢查手段代替肝穿刺活檢已成為當前研究的熱點和難點。血清學標志物是利用血清中可檢測的指標預測肝纖維化分期，可客觀反映即時的肝功能狀態，是目前研究無創評估肝纖維化及進展的主要熱點之一［6］。但目前反應肝纖維化的生物標記物對區分肝纖維化的中間分期效果欠佳，且部分指標易受肝細胞炎癥活動的影響［10］。

YKL-40基因位于1號染色體上，在腫瘤細胞的增殖及侵襲、腫瘤周圍的炎癥反應、腫瘤細胞外基質、血管形成、腫瘤轉移中有重要作用，多項研究顯示在乳腺癌、大腸癌、卵巢癌、小細胞肺癌等患者血清中濃度會顯著升高，血清YKL-40作為腫瘤預后的一個新標準［11］。YKL-40在生理狀態下其表達產物與胰島素樣生長因子互相協同，共同促進纖維細胞的生長［12］。YKL-40可由肝星狀細胞分泌，其血清濃度與由肝星狀細胞和成纖維細胞所分泌的細胞外基質相關，YKL-40血清濃度在一定程度上可以反映肝纖維化的程度［13］。國內外多項研究報道，認為YKL-40對慢性丙型肝炎及其肝移植術后肝纖維化的進展有預測作用［14-16］，但對于慢性乙型肝炎詳細報道少。

本組研究表明，中-重度肝纖維化A2組（S3、S4組）的慢性乙型肝炎感染者血清YKL-40均值高于輕度肝纖維化A1組（S1、S2組）和健康人群組，但健康人群與S1組或S2組之間，S3組與S4組之間的均值差異不大，提示YKL-40的升高可以預測患者可能存在中-重度肝纖維化的可能，或許可以作為一種無創性血清預測指標。因此，對于血清YKL-40升高的患者建議進行肝穿刺活檢，盡早了解肝纖維化程度，并對指導治療具有一定意義。其可以減少肝臟活檢的有創檢查，具有快速、易重復、方便長期復診監測病情的變化，將使診斷提高到新水平。當然，這一結論仍須進一步的多中心大樣本臨床試驗加以驗證，以便確定其是否能成為預測慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度的新型血清學指標。

參 考 文 獻

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（本文編輯：易玲）

收稿日期：（2015-10-10）

通信作者：曹欣，Email：caoxin555@163.com

基金項目：廣州市醫藥衛生科技項目（20131 A011071）

作者單位：510060 廣東省廣州市第八人民醫院肝病科