中藥與西藥源性藥物性肝損害的臨床特點分析

王新發 劉映霞

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中藥與西藥源性藥物性肝損害的臨床特點分析

王新發 劉映霞

【摘要】目的 探討中、西藥藥物性肝損害（DILI）的發病特點，為臨床合理用藥、規避藥物引起肝損害提供依據。方法 對第一診斷為“藥物性肝炎/藥物性肝損害”的328例患者進行RUCAM評分，將≥6分的274例患者納入研究，比較中、西藥DILI的發生情況、臨床特征及風險因素。結果 中、西藥DILI的發生比率為1∶2.22，男女比率分別為1∶1.74 和1∶0.77，抗結核藥和何首烏分別是導致DILI最主要的西藥和中藥。中藥引起DILI的患者中ALT、TBil、AST、GGT和ALP均高于西藥組，其中ALT和TBil的差異有統計學意義（P＜0.01，P＜0.018）；住院天數、ALT、AST和ALP為DILI預后的影響因素。HBV感染是嚴重型DILI的危險因素（P＝0.022）。結論 中藥使用過程中DILI發生率之高，甚至可引起比較嚴重的肝損害，需引起重視。初發病時的ALT、AST和ALP水平對預后有一定的預測意義。

【關鍵詞】藥物性肝損害；臨床特點；預后分析

藥物性肝損害（drug-induced liver injury，DILI）是臨床上常見的藥物不良反應之一，也是引起急性肝損害的主要原因之一，由于藥物種類的不斷增加，DILI的發病率呈現逐年上升的趨勢［1］。對于制藥行業來說，DILI是一個嚴重的問題，安全性和毒理學問題已經成為臨床藥物試驗失敗的最主要原因，同時也經常導致藥物撤市［2］。在美國，DILI占急性肝衰竭的20％～40％，是引起急性肝衰竭死亡最常見的因素，也是肝移植最主要原因［3］。同樣，中藥也有潛在的導致肝衰竭或肝移植的風險，約有60多種平時常用的中藥可以導致肝損害。

資料和方法

一、研究對象

2010年12月至2014年7月深圳市第三人民醫院收治的第一診斷為藥物性肝炎/藥物性肝損害的患者共328例。根據服藥史、臨床表現、血常規、肝腎功能檢查、各種肝炎病毒血清標志物、輔助檢查、合并癥、轉歸等作出分析。

二、診斷方法和分型標準

診斷標準采用RUCAM量表分析［4］。超過8分，高度可能；6～8分，可能性大；3～5分，可能；1～2分，不太可能；等于或小于0分，可除外。328例患者中＞8分59例，6～8分215例，≤5分54例，≤5分的大部分為病歷缺失或提前出院的患者，故將其排除。本次分析納入評分≥6分的患者，共274例。

分型標準參照醫學國際組織委員會標準進行分型。肝損害分型標準分為3型，1.肝細胞型：ALT＞2倍正常值高限或ALT超過正常值高限倍數與堿性磷酸酶（ALP）超過正常值高限的倍數的比值（R）≥5；2.膽汁淤積型：ALP升高正常值≥2倍和R≤2；3.混合型：ALT、ALP＞2倍正常值高限和2＜R＜5。

三、預后判斷

1.治愈：臨床癥狀及體征完全消失，血清學各項指標恢復正常；2.好轉：臨床癥狀及體征減輕，血清學各項指標較治療前均好轉，并低于正常上限2倍以下；3.未愈：臨床癥狀及體征無改善，血清生化學指標改善不明顯或病情加重；4.死亡。

四、統計學方法

數據采用SPSS19.0統計軟件進行分析。正態分布計量數據用±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，影響因素分析采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

結　果

一、DILI發生的一般情況

274例中男性138例，平均年齡（41±15）歲，女性136例，平均年齡（44±15）歲，差異無統計學意義（P＝0.1141）。肝損害的臨床癥狀包括：發熱、皮疹、皮膚瘙癢、乏力納差、惡心嘔吐、厭油、鞏膜、皮膚黃染、尿黃、腹痛腹脹、肝區不適、肝掌、蜘蛛痣、肝區叩擊痛等。274例患者中，有247例出現上述一個或多個癥狀，有16例患者無癥狀，只是體檢發現肝功能異常，有11例患者未出現肝損害的癥狀，因其他系統的癥狀而檢查發現。168例患者出現鞏膜、皮膚黃染和（或）尿黃。肝損害發生時間中位數為30 d，其中半個月內（含半個月）發生的有86例，半個月到1個月（含1個月）72例，1個月到2個月（含2個月）的有44例，2個月以上的有34例，有38例未提供確切時間。

二、導致肝損害的藥物

抗結核藥以男性患者為主，中藥（含中藥保健品）以女性患者為主，兩者的差異具有統計學意義（P＜0.01）。抗結核藥主要是異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺這常用的四聯藥物；而中藥中，最多的是何首烏，共有27例患者服用含有何首烏的中藥。各種藥物導致的肝損傷類型以肝細胞型為主。見表1。

表1　導致肝損害的藥物類型及一般情況

三、中藥、西藥所致DILI特點比較

中藥引起的DILI比西藥更明顯。中藥引起DILI的患者中ALT、TBil、AST、GGT和ALP均高于西藥組，其中ALT和TBil的差異具有統計學意義；而對于出現超敏反應（發熱、皮疹或嗜酸性粒細胞增多）［5］的人數，西藥明顯多于中藥。見表2。

四、DILI患者臨床預后的影響因素

根據預后的判斷標準，將治愈與好轉歸為一組，未愈歸為一組，將年齡、性別、住院天數、入院時的肝功能水平、中性粒細胞百分比、嗜酸性粒細胞百分比等因素進行向后刪除法的二項分類Logistics回顧分析。住院天數、ALT、AST和ALP為DILI預后的影響因素。表3。

表2　西藥和中藥引起DILI的臨床特點比較

表3　DILI患者臨床預后的影響因素

討　論

DILI根據肝損害主要是由于藥物毒性（劑量依賴型）和宿主因素（非劑量依賴型）可以分為固有型和特異質型。臨床上絕大多數DILI為特異質型，其發生與劑量、用藥途徑、藥物的作用時間無關。然而，由于炎癥因素對藥物劑量-反應曲線的影響，這兩種類型就沒區分得那么明顯［6］。實際上，對乙酰氨基酚導致的急性DILI中，有10％服用的劑量是推薦劑量，暗示了宿主因素是對乙酰氨基酚引起DILI的危險因素［7，8］。現在對DILI的診斷主要靠可疑的臨床癥狀加上排除其他疾病，所以當肝臟出現損害與服用藥物有關時，DILI應該始終被考慮到。

由于中草藥的種植環境、炮制方法的差異以及劑量、服藥時間的增加，使得越來越多服用中草藥出現肝損害的病例出現［9］。本研究中，中藥導致的肝損害有85例。有27例是單用或者混合服用用于治療脫發和頭發早白的何首烏。根據國家食品藥品監管總局發布的最新規定，2014年9月1日后生產的含何首烏保健食品，標簽標識中不適宜人群增加“肝功能不全者、肝病家族史者”，注意事項增加“本品含何首烏，不宜長期超量服用，避免與肝毒性藥物同時使用，注意監測肝功能”。

本研究274例中，肝細胞型有207例，膽汁淤積型與混合型分別有29例和38例。對于相同的藥物，甚至是服用同一劑量，為何可以引起不同的肝損害類型的原因，Andrade等［10］認為HLAⅡ類抗原可能是導致該現象的最主要原因。足夠多的肝細胞損傷影響膽紅素排泄的預見原則，被稱為Hy＇s法則，近年來FDA以此來判別可能導致嚴重肝損傷的藥物。轉氨酶升高伴隨膽紅素＞2×正常值上限，表明這種藥物發生嚴重DILI的概率大約是1/10，需要排除導致損傷的其他病因（如其他藥物或者病毒性肝炎），并且排除膽道阻塞性疾病［11］。根據實驗室檢查，將DILI分為輕度、中度、中-重度、重度、肝移植或死亡［12］。中度和中-重度的分界是有沒有住院，由于本研究中都是住院患者，且無死亡或者肝移植，所以將程度分為輕度、中度和重度。通過計算各級DILI的危險因素，得到合并HBV感染是嚴重型DILI的危險因素（P＝0.024）。

總的來說，雖然DILI的發病率不算高，但是卻呈現逐年上升的趨勢。中藥導致的肝損害，應該受到重視。

參 考 文 獻

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6 Roth RA，Ganey PE. Intrinsic versus idiosyncratic drug-induced hepatotoxicity--two villains or one.JPharmacol Exp Ther，2010，332：692-697.

7 Larson AM，Polson J，Fontana RJ，et al. Aceta minophen-induced acute liver failure：results of a United States Multicenter，prospective study. Hepatology，2005，42：1364-1372.

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10 Andrade RJ，Lucena MI，Alonso A，et al. HLAclass IIgenotype influences the type ofliverinjury in drug-induced idiosyncratic liver disease. Hepatology，2004，39：1603-1612.

11 Bjornsson E. Drug-induced liver injury：Hy＇s rule revisited. Clin Pharmacol Ther，2006，79：521-528.

12 Chalasani N，Fontana RJ，Bonkovsky HL，et al. Causes，clinical features，and outcomes fro Ma prospective study of drug-induced liver injury in the United States. Gastroenterology，2008，135：1924-1934.

（本文編輯：易玲）

Drug-induced liver injury：clinical characteristics analysis of traditional Chinese medicine and western medicine induced liver injury

WANGXin-fa，LIUYing-xia. Department of Infectious Diseases，Third People＇s Hospital of Shenzhen，University of South China，Shenzhen 518112，China

【Abstract】Objective To explore the different clinical features of liver injury induced by traditional Chinese medicine and western medicine，and to provide evidences for pro Moting clinical rational drug use and avoiding drug-induced liver injury（DILI）. Methods Three hundred and twenty-eight patients with primary diagnosis of DILIwere assessed by Roussel Claf causality assessment method Roussel Uclaf Causality Assessment Method（RUCAM）rating system，274 of w hich with scores≥6 were enrolled in this study for comparison of occurrence，clinical features and risk factors between traditional Chinese medicines and western medicine induced liver injury. Results Ratio of traditional Chinese medicine and western medicine induced liver injury was 1∶2.22，in w hich male/female ratio was 1∶1.74 and 1∶0.77，respectively. Besides，main drugs of western and traditional Chinese medicine due to DILIwere anti-tuberculosis drugs and polygonu MMultifloru m，respectively. Levels of alanine aminotransferase（ALT），total bilirubin（TBiL），aspartate transaminase （AST），gam ma-glutam yl transpeptidase（GGT）and alkaline phosphatase（ALP）in traditional Chinese group were Much higher than those in western medicine group. Furtherm ore，levels of ALTand TBiLshowed statistically significant difference（P＜0.0001，P＜0.018，respectively）between the 2 groups. The prognosis of DILIwas related to hospitalization days and levels of ALT，ASTand ALP.In addition，hepatitis Bvirus（HBV）infection was a risk factor of severe DILI（P＝0.022）. Conclusion Traditional Chinese drug induces liver injury More frequently than western medicine does，even causes serious liver damage，w hich should be paid More attention to. Levels of ALT，ASTand ALPat first diagnosis are significant predictors for prognosis.

【Key words】Drug-induced liver injury；Clinical features；Prognostic analysis

收稿日期：（2015-09-02）

Corresponding author：LIUYing-xia，Email：yingxialiu@hotmail.com

通信作者：劉映霞，Email：yingxialiu@hotmail.com

作者單位：518112 南華大學附屬深圳市第三人民醫院感染科