譫妄相關基因的研究進展*

陳　宇 綜述，董晨明審校

(蘭州大學第二醫院重癥醫學一科　730030)

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譫妄相關基因的研究進展*

陳宇 綜述，董晨明△審校

(蘭州大學第二醫院重癥醫學一科730030)

[關鍵詞]譫妄；基因；相關性

譫妄被認為是由于多種復合因素導致的急性腦功能不全，重癥監護室(ICU)患者譫妄的發生率在20%～80%[1]，可嚴重影響患者的預后，其發病機制復雜。研究認為患者的個體差異，基因的多態性在譫妄的發生發展中起著重要作用，本文將對基因多態性與譫妄的發生、發展作以下綜述。

1譫妄

譫妄通常被定義為一種精神狀態改變、注意力不集中、思維混亂而且伴有精神狀態起伏的臨床綜合征[2]。不同的機構和研究人群的得出譫妄的發生率在20%～50%，接受機械通氣的危重患者譫妄發生率高達60%～80%[3]，譫妄可導致患者病死率增加，住院時間、機械通氣時間延長，引起長期認知功能障礙，嚴重影響患者預后并增加醫療費用[4]。通?？煞譃?種臨床類型：高反應型譫妄(5%)，此型患者心理活動活躍和對外界刺激表現出過激的反應；低反應型譫妄(30%)，此型患者心理活動行為減少；混合型譫妄(55%)，此型患者為前兩型表現的結合[5]。除此之外，臨床上還會出現一種亞綜合型譫妄，此型患者有1個或者多個譫妄的癥狀，但是不完全符合DSM-IV-TR的譫妄診斷標準[6]。ICU中常見的譫妄類型為混合型和低反應型，低反應型多發生在老年患者，而且其預后與其他類型相比更差[7]。

1.1譫妄的危險因素譫妄的發生依賴于2個因素：易感因素和誘發因素[8-9]。主要的易感因素包括：男性、癡呆、認知功能障礙、視覺損害、酗酒、高齡、營養不良、患有疾病、有譫妄史或抑郁史等。譫妄的誘發因素也是多樣的，主要包括：ICU特殊環境，睡眠障礙/剝奪，生物鐘紊亂，原發病(膿毒癥、代謝紊亂、休克)，神經系統疾病，手術治療及術后并發癥，機械通氣，鎮靜藥物的使用(尤其是苯二氮卓類藥物)和保護性約束等，這些危險因素會導致患者譫妄的發生率增加4倍，同時不必要的體格檢查也會使患者譫妄的發生率增加40%～50%[10]。

1.2譫妄的發病機制盡管譫妄早在2 500年前被提及，但是譫妄的發病機制仍未被廣泛認知。導致譫妄發生的因素很多，目前被大家公認的譫妄的主要發病機制包括：神經遞質、炎癥因子、生理打擊、代謝紊亂、電解質紊亂和遺傳因素。譫妄發生的假說認為，譫妄的發生與中樞神經遞質的改變及平衡被打破有關，乙酰膽堿、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺、去甲腎上腺素和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)與譫妄的發生明顯相關[11]。研究發現，中樞神經系統中GABA的水平下降會導致譫妄的發生。ICU中使用的藥物，比如苯二氮卓類及丙泊酚，這些藥物和GABA受體有很強的親和力，因此要盡量避免使用[9]。其他機制也可以直接影響神經遞質的傳遞，如膿毒癥的炎癥反應綜合征可以引起腦部炎癥的“瀑布樣”反應，多種促炎因子[12-13](IL-1β、sIL-2R、IL-6、TNF-α、sTNFR1、sTNFR2)導致內皮細胞受損、血流障礙和神經元凋亡，同時神經系統的炎癥可以導致小膠質細胞的過度活化，從而產生神經毒性導致進一步的神經損害。周圍炎癥可通過以下途徑激活神經系統，如迷走神經的傳入、炎癥因子的循環、內皮細胞的激活同時伴隨血腦屏障的損傷[14]。因此，通過對相關生物標記物的分析，可為發現譫妄發病機制提供有價值的信息，但由于其發病機制復雜，單一的生物標記物對于預測譫妄的發生是不足的[15]，故需要從基因水平對譫妄的發生及預后進行準確的預測。

1.3譫妄的診斷與評估譫妄的診斷最重要的步驟是獲得患者平時的基礎情況信息，譫妄診斷的關鍵包括：急性發作或者情緒波動，注意力不集中，思維混亂，認知損害(如定向力障礙、記憶力損害、語言改變)。依據2013年美國“ICU成年患者疼痛、躁動和譫妄處理指南”[16]，推薦使用ICU意識模糊評估法(CAM-ICU)及重癥監護譫妄篩查量表(ICDSC)兩種方法進行譫妄的評估及篩查，其特異性、敏感性均較高[17]，可有效評估譫妄及其嚴重程度，但這兩種方法均需要有經驗的專業研究人員評估才能得到可靠的結果，并且主觀評估帶來的誤差不可避免。同時腦電圖、腰椎穿刺、神經影像，包括頭顱CT和MRI對于譫妄的診斷敏感性及特異性均較低。目前尚無可靠的客觀指標對譫妄進行診斷評估，故研究認為可從基因水平入手，探討譫妄相關的基因與其診斷評估之間的相關性，從而從基因水平更早的發現譫妄，并積極防控改善患者的預后。

2譫妄的相關基因

研究發現，單純使用血清炎癥標記物作為衡量炎癥因子和譫妄的發生之間的關系是存在很多問題的[15]。通過檢測IL-6、IL-8、IL-6R，發現其多態性與譫妄沒有關聯[18]。研究發現，人類大腦的小膠質細胞和星型膠質細胞與譫妄的發生具有相關性，隨著HLA-DR、CD68的水平增高,發現IL-6和譫妄的高發生率相關，但是生物標記物GFAP和IL-1β與譫妄無相關性。以上研究提示大腦局部炎癥可能在譫妄的發生中起到一定的誘發作用，而機體的遺傳因素在譫妄的發生及其預后中起著重要作用[15]，下面介紹幾種與譫妄相關的基因。

2.1多巴胺轉運體基因(SLC6A3)多巴胺轉運體(dopamine transporter,DAT)在保存多巴胺神經元的特性方面起重要作用。一項納入了720例髖骨骨折老年患者的DNA分析研究顯示[15]：在DRD2 受體及SLC6A3的多態性表型中，SLC6A3基因rs393795上的AA表型在譫妄的發生過程中起保護作用，而rs6276、rs6277和rs2734839與譫妄的發生有關聯。研究發現，在髖骨骨折的患者，SLC6A3或DRD2基因多態性與譫妄的發生有關，而不是由于兒茶酚胺甲基轉移酶和IL-8、IL-6基因多態性導致[19-20]。進一步的研究發現，在SLC6A3基因上的7個SNPs與譫妄發生具有相關性，它們通過影響多巴胺轉運體，降低腦內多巴胺的基礎量，從而增加譫妄的發生[21]。但是隨后的一項Meta分析得出了如下的結論[19]：SLC6A3基因上的rs393795的純合子AA基因型多出現在沒有發生譫妄的患者中，而在校正了認知損害后，同樣發現SLC6A3上的rs6267的純合子GG也多出現在沒有發生譫妄的患者中。而且SLC6A3基因可以影響多巴胺轉運體的功能和有效性，降低腦內基礎的多巴胺濃度，從而降低發生譫妄的風險。

2.2載脂蛋白E(ApoE)研究發現由腦損傷引起的中樞神經系統損傷，S100B水平在血中和腦脊液中升高。Olivecrona等[22]在外傷性腦損傷的患者中發現，具有ApoE ε4等位基因的患者，同時S100B蛋白的水平比那些非ApoE ε4等位基因的患者顯著升高，提示S100B的水平高低與基因的易感性是有關聯的。故APOE的基因多態性與譫妄的發生有很強的關聯性，可能的原因包括在神經細胞再生時發生脂質轉移障礙、激活的小神經膠質細胞釋放促炎因子、血腦屏障通透性的增高和血小板功能障礙。Leung等[23]的研究揭示了ApoE ε4等位基因增加非心臟手術老年患者術后發生譫妄的概率， Ely等[24]的研究納入了接受機械通氣的重癥患者，同樣證明ApoE ε4多態性與譫妄發生很強的相關性。但目前關于ApoE ε4研究結論不一致[25]，之所以會出現如此多矛盾的研究結果，根本原因是沒有注意到患者之前是否存在認知功能損害，這是導致到現在為止仍然無法明確相關等位基因和譫妄發生之間關系的主要原因[26]。

2.3N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體基因NMDA受體涉及學習、記憶、神經發育、可塑性，以及調節興奮性毒性神經損傷等方面。當谷氨酸鹽水平升高，它的功能反?？赡軙е律窠浖毎劳?，而且會導致神經變性異常[27]。研究發現，術后譫妄是發生癡呆的一個很強的危險因素[28]，NMDA受體3A基因(GRIN3A)AG單倍型是術后譫妄發生的獨立危險因素[29]，而與NMDA受體 2B基因(GRIN2B)多態性無關。術后譫妄癥狀，比如損害短期記憶、認知、學習能力，以及注意力不集中，與癡呆的臨床表現是非常相似的。因此，可以推斷NMDA受體基因功能不全和基因的多態性可能是癡呆和譫妄共同的病理生理過程[30]。

2.45-HT現有的一些研究強調了5-HT 2A受體基因上一個內含子單核苷酸(T102C)多態性與阿爾茨海默癥(AD)患者不同的神經精神癥狀相關，如幻覺、妄想和抑郁。但是目前沒有足夠的證據證明其在譫妄的發生、發展中起作用[30]。

3總結與展望

綜上所述，基因的多態性與譫妄的發生、發展有著密切的聯系，根據以往的研究，初步揭示了兩者之間的內在聯系，但是目前尚且沒有任何研究明確證實某一基因多態性與譫妄的發生有直接的關聯。譫妄的發生是多因素共同作用導致的結果，且外因是通過內因來發揮作用的，故基因多態性在其中的作用不可忽視。目前用于評估譫妄的方法受主觀因素影響較大，缺乏相應的客觀指標，假如可以明確基因多態性與譫妄發生之間的聯系，就可以對譫妄的發生、發展、預防和治療、對不同個體間譫妄的嚴重程度、持續時間，以及預后情況提供更為客觀的依據，從而降低譫妄的發生率，更為探索治療譫妄的新途徑提供新思路。目前聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性技術已廣泛應用于基因多態性的檢測，但是由于譫妄發生的病理生理過程及發病機制尚未完全清楚，臨床上仍未普遍開展譫妄相關基因的檢測，可是，隨著對于譫妄發病機制深入地研究，尤其是分子生物學層面的研究日益成熟，終究會為臨床更加準確、及時診斷與預防譫妄的發生提供可靠依據。因此開展對于譫妄與基因多態性的研究勢在必行。

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doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.16.038

*基金項目：甘肅省衛生行業科研計劃項目(QSWSKY-2014-32)。

作者簡介：陳宇(1982-)，主治醫師，碩士，主要從事危重病醫學研究。△通訊作者，Tel:13893231628；E-mail：dongcm0608@163.com。

[中圖分類號]R749

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)16-2271-03

(收稿日期：2015-12-18修回日期：2016-02-12)