腎移植術后巨細胞病毒性肝炎1例報道并文獻復習

龍成美，李新長，楊　華，張　鈺，孟棟良，羅文峰，羅來邦

(江西省人民醫院器官移植科，南昌 330006)

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腎移植術后巨細胞病毒性肝炎1例報道并文獻復習

龍成美，李新長，楊華，張鈺，孟棟良，羅文峰，羅來邦

(江西省人民醫院器官移植科，南昌 330006)

同種異體腎移植是目前治療終末期腎病最有效的方法之一。由于移植后免疫抑制劑的廣泛應用導致移植受者免疫功能被抑制，使得許多潛在的感染得以激活[1]。我國巨細胞病毒感染率高達90%以上[2]，在健康人群常呈隱匿性感染，有臨床表現者較少。腎移植術后的巨細胞病毒感染是移植術后常見的機會感染之一，尤其以巨細胞病毒性肺炎多見[3]，而腎移植術后巨細胞病毒性肝炎臨床較少見，也鮮有文獻報道，現將本科室收治的1例腎移植術后巨細胞病毒性肝炎病例報道如下。

1　臨床資料

患者，男，27歲，因“腎移植術后1月余，發現肝功能異常7 d”于2015年1月20日入院。患者因慢性腎臟病5期[免疫球蛋白(Ig)A腎病]于1個月前在本院行同種異體腎移植術，術前術后常規甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg沖擊治療3 d后改為口服潑尼松50 mg/d，每日減量至10 mg維持，未行免疫誘導治療，術后移植腎功能恢復良好，出院后患者服用他克莫司(3 mg，每日2次)、嗎替麥考酚酯(0.5 g，每日2次)、潑尼松(10 mg，每日1次)抗排斥治療，每周定期復查，1月13日發現肝功能異常：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)316 IU/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)202 IU/L，肌酐(Crea)10.8 ng/mL；白細胞計數偏低： 3.5×109/L；中性粒細胞(NE)百分比69%；既往無肝病史，甲型、乙型、丙型、戊型肝炎標記物均為陰性。門診予減少他克莫司用量(2.5 mg，每日2次)，并應用天晴甘平(150 mg，每日3次)，還原性谷胱甘肽(0.4 g，每日3次)護肝治療。此次復查時出現乏力、低熱，入院后查體：體溫37.4 ℃，脈搏90次/分鐘，心率20次/分鐘，血壓110/82 mm Hg。皮膚、鞏膜無黃染，心肺無異常，肝區無明顯叩擊痛，腹部移動性濁音陰性，雙下肢均無水腫。胸部X線片、心電圖檢查均正常。入院后予他克莫司(2.0 mg，每日2次)減量，并給予異甘草酸鎂注射液(200 mg，每日1次)和還原性谷胱甘肽(1.8 g，每日1次)靜脈滴注、雙環醇(25 mg，每日3次)口服護肝治療，鯊肝醇(50 mg，每日3次)升白細胞治療，效果欠佳，肝功能反復異常波動(ALT 236～534 IU/L，AST 150～368 IU/L)，體溫波動于37.0～37.5 ℃。1月24日復查肺部CT示無異常，白細胞進一步下降(2.0×109/L)，1月26日給予頭孢哌酮/舒巴坦(3.0 g，每日2次)抗感染治療，減少他克莫司(2 mg，每日2次)用量，停用嗎替麥考酚酯，1月29日體溫恢復正常，1月30日停用舒普深，次日體溫39.0 ℃，給予莫西沙星(0.4 mg，每日1次)抗感染治療，體溫仍波動在37.2～38.7 ℃。2月1日實驗室檢測巨細胞病毒IgM陽性，巨細胞病毒DNA 1.136×105IU/mL。肝臟穿刺，病理表現：肝細胞變性，可見色素顆粒沉著及吞噬色素的Kupffer細胞，偶見巨細胞包涵體。結合上述情況，臨床診斷為巨細胞病毒性肝炎。2月5日給予更昔洛韋(0.5 g，每日2次)及Ig(10 g，每日1次)治療，體溫2 d后逐漸下降至正常(36.8 ℃)，3 d后復查肝功能明顯好轉：ALT 89 IU/L，AST 58 IU/L；白細胞計數趨于正常：3.9×109/L，巨細胞病毒DNA：1.362×102IU/mL，繼續目前的治療方案，并給予對癥支持治療。此后多次復查肝功能，ALT、AST逐漸下降至正常，巨細胞病毒IgM、DNA轉陰。乏力、肝區疼痛不適減輕明顯，臨床癥狀消失。

2　討　　論

巨細胞病毒是皰疹病毒科β屬的雙鏈DNA病毒，是人類病毒感染中常見的病原體[4]。健康人群感染多為隱性感染或癥狀輕微。當各種原因導致患者免疫功能減退，巨細胞感染相應靶器官會引起相應的并發癥，若不積極干預，預后較差[5]。腎移植術后的巨細胞病毒感染已成為影響人體、腎臟長期生存率的重要因素，日益被人們重視。流行病學研究顯示，巨細胞病毒感染的重要危險因素包括：血清巨細胞病毒供者陽性/受者陰性(D+/R-)、術后早期出現排斥反應和大量使用免疫抑制劑。其中D+/R-感染巨細胞病毒的風險最高[6-7]，即便術后早期預防性的治療以防止巨細胞病毒感染，D+/R-獲得巨細胞病毒及移植物感染的概率也相對較高，對這類患者應早期減少免疫抑制劑的用量，并使用更昔洛韋預防巨細胞病毒感染。服用免疫抑制劑也是巨細胞病毒感染的易患因素，研究證實嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑能提高巨細胞病毒感染率、延長病毒遷延期及增加體內病毒負荷量[8]。

腎移植術后的巨細胞病毒感染多發生在術后前3個月內。受體的巨細胞病毒活動性感染率為50%～75%，其中10%～30%為有癥狀的巨細胞病毒感染，巨細胞病毒感染可導致如巨細胞病毒性肺炎、胃腸炎、肝炎、視網膜炎、腦炎等直接的器官損傷[2]，亦可帶來間接損傷，如誘發急性及慢性移植物損傷及排斥，淋巴增生性疾病及誘發其他感染。但在器官特異性的巨細胞病毒性疾病中，巨細胞病毒性肝炎是少見并發癥。

巨細胞病毒感染導致的巨細胞肝炎臨床癥狀主要有發熱、乏力、腹脹、食欲減退、尿黃、全身皮膚及鞏膜黃染等，實驗室檢查轉氨酶增高等[9-10]，并無特異性。因此，在臨床上不易與其他病毒性肝炎相鑒別，如不注意極易引起誤診或漏診。腎移植后在遇到不明原因的肝功能異常或者急性肝炎時，需考慮到巨細胞病毒感染的可能性，需反復檢測病毒標志物及相關抗體，并除外自身免疫性肝病及其他原因如藥物等引起的肝功能損傷后方可確診。巨細胞病毒感染導致的肝臟的損傷大多為自限性，一般愈后較好，但是若病情進展，少數患者可出現肝衰竭[10]，則治療效果較差。因此，臨床需及時進行巨細胞病毒相關檢查，如巨細胞病毒IgG、IgM、DNA及PP65蛋白等，以達到早期診斷、早期治療的目的。腎移植術后并發巨細胞病毒性肝炎較為少見，故病原學檢查在受者診斷中顯得格外重要。本例患者由于前期診斷不明，使用抗炎、護肝及免疫抑制劑減量治療，其療效并不顯著。明確診斷后，使用免疫球蛋白和更昔洛韋治療，臨床癥狀消失，療效滿意。

目前臨床常用的抗巨細胞病毒的藥物有Ig和更昔洛韋[11]，這兩種藥物的研究已有大量的文獻報道。在實體器官移植后，被動免疫預防性地使用Ig，能夠減少巨細胞病毒感染性疾病的發生。相關研究表明，Ig作為預防巨細胞病毒感染的藥物，效果良好[12]。大量的巨細胞病毒Ig能夠在一定程度上降低巨細胞病毒的初次發病率，減少腎臟移植術后巨細胞病毒機會感染。目前更昔洛韋的使用較為普遍，它通過巨細胞病毒UL97基因編碼的胸苷激酶轉化為活性三膦酸化物，滲入病毒DNA阻止病毒復制，抑制病毒DNA聚合酶的活性，其有效率可達80%～90%[13]。

巨細胞病毒感染可表現為兩種形式：巨細胞病毒復制及巨細胞病毒性疾病。巨細胞病毒復制為無癥狀的巨細胞病毒感染，巨細胞病毒性疾病即表現出臨床癥狀的巨細胞病毒感染。目前，預防巨細胞病毒感染有兩種措施[14]：普遍性預防及搶先治療，前者是指在腎移植后14 d內開始對高危受者或所有受者給予普遍預防性治療，即口服更昔洛韋0.5 g/d，持續3個月；后者是指對檢測到早期病毒復制的腎移植受者在出現癥狀前進行搶先治療。普遍預防治療能明顯減少巨細胞病毒感染引起的淋巴組織增生、細菌感染及總病死率，還能減少急性排斥反應的發生，并且避免巨細胞病毒感染對移植物及受者生存率的影響[15]。但是，普遍性預防所導致的遲發性巨細胞病毒性疾病和巨細胞病毒血癥是臨床上難以回避的問題。搶先治療療程短，降低了抗病毒藥物的不良反應，減少了藥物費用，但對實驗室條件要求較高，而且定期監測巨細胞病毒的復制情況費用高，需要患者有較好的依從性。目前，已有諸多研究肯定預防性治療能降低腎移植術后巨細胞病毒性疾病的發病率、急性排斥反應發生率及總病死率。普遍預防治療與搶先治療減少巨細胞病毒性疾病發病率的作用明顯，但在減少巨細胞病毒感染的間接影響方面，普遍預防治療優于搶先治療。但具體采用何種方案，各移植中心應根據巨細胞病毒性疾病的發病率、實驗室條件、機會感染及急性排斥發生率等情況做個體化決定。

綜上所述，腎移植術后的巨細胞病毒性肝炎發病率低，臨床少見，其臨床癥狀并無特異性，若不能明確診斷、對癥治療，移植后的人腎存活質量將會受到嚴重的影響。因此，對腎移植手術后巨細胞病毒性肝炎的深入認識與有效的防治策略，將有助于改善腎移植受者和移植器官的長期存活率。

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龍成美(1973-)，副主任醫師，碩士，主要從事腎移植工作、腎臟病基礎與臨床研究。

R699.2

C

1671-8348(2016)21-3020-02

2016-03-11

2016-05-15)

·短篇及病例報道·doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.21.048