術中腹腔氟尿嘧啶緩釋劑留置方式對進展期胃癌患者預后影響及安全性

蔣正華+金洪傳

[基金項目] 國家自然科學基金（81071652/H1602）

[摘要] 目的 探討術中腹腔氟尿嘧啶緩釋劑留置方式對進展期胃癌患者預后的影響及安全性。方法 選擇2008年6月～2012年4月我院術中腹腔植入氟尿嘧啶緩釋劑游離留置32例（A組），術中植入氟尿嘧啶緩釋劑表面包覆留置35例（B組），未采用腹腔內氟尿嘧啶緩釋劑植入30例（C組），分析術后外周血T細胞亞群改變，不良反應及1、2、3年生存率、復發率、轉移率。 結果 A組和B組術后CD3+T細胞、CD4+T細胞占比及CD4+/CD8+均呈減少趨勢（P＜0.05），A組減少較B組更為顯著，A組CD3+T細胞、CD4+T細胞占比及CD4+/CD8+術后1、3、7d均顯著低于C組（P＜0.05），B組僅CD3+T細胞術后1天顯著低于C組（P＜0.05）。三組不良反應比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。2、3年A組和B組生存率顯著高于C組，復發率、轉移率顯著低于C組（P＜0.05），A組和B組1、2、3年生存率、復發率、轉移率差異無統計學意義（P＞0.05）。 結論 術中腹腔氟尿嘧啶緩釋劑植入可有效提高患者遠期生存率降低復發和轉移率，植入氟尿嘧啶緩釋劑表面包覆留置方式可減少對免疫功能的抑制作用，安全性較好。

[關鍵詞] 胃癌，進展期；氟尿嘧啶；腹腔化療；生存期；免疫功能

[中圖分類號] R735.3[文獻標識碼] B[文章編號] 1673-9701（2014）19-0008-04

Peritoneal catheter fluorouracil sustained release manner prognosis and safety of patients with gastric cancer advanced

JIANG Zhenghua1 JIN Hongchuan2

1.Abdominal Surgical Oncology, Jinhua Guangfu Hospital 12 wards in Zhejiang Province , Jinhua 321000, China; 2.Department of General Surgery，Sir Run Run Shaw Hospital, School of Medicine of Zhejiang University,Hangzhou 310016,China

[Abstract] Objective To study the peritoneal catheter fluorouracil sustained release manner prognosis of patients with advanced gastric cancer and security. Methods June 2008 to April 2012 in our hospital peritoneal implants fluorouracil release agent free indwelling 32 cases(A group ) , intraoperative fluorouracil sustained release implant coated catheter 35 cases (B group ) did not use the intraperitoneal fluorouracil sustained release implant 30 cases (C group), after analyzing changes in peripheral blood T cell subsets, adverse reactions and 3-year survival, recurrence rate, the transfer rate. Results A group and B group were CD3+ T cells, CD4+ T cell percentage and CD4+ / CD8+ showed a decreasing trend（P＜0.05）, A group decreased more significantly than in group B , A group CD3+ T cells, CD4+ T cell percentage and CD4+ / CD8+ 1,3,7 days after surgery were significantly lower than in group C（P＜0.05）, B group, only CD3+ T cells was significantly lower after one day in group C（P＜0.05）. Adverse reactions compared three groups showed no significant difference（P >0.05）. 2,3 years survival rate in group A and group B were significantly higher than in group C, the recurrence rate , metastasis rate were significantly lower in group C（P＜0.05）, A group and B group and 3-year survival , recurrence rate , metastasis rate were no significant difference（P >0.05）. Conclusion Intraoperative peritoneal fluorouracil sustained release implant can effectively improve the long-term survival in patients with reduced rates of recurrence and metastasis, fluorouracil sustained release implant coated indwelling ways to reduce the inhibitory effect on immune function, better security.

[Key words] Advanced gastric cancer; Fluorouracil; Intraperitoneal chemotherapy; Survival; Immune function

進展期胃癌約占我國胃癌80%，病情進展迅速，腫瘤侵襲性、轉移性強，手術是目前有效的治療手段，但術中仍無法完全清除腹腔中脫落的腫瘤細胞，術后腹腔環境宜于腫瘤細胞的存活和生長，可能造成腫瘤播散、種植或隨血液循環轉移，術后復發、轉移的可能性較大[1]。氟尿嘧啶是特異性抗腫瘤藥物，術中植入氟尿嘧啶緩釋劑有利于持續殺滅殘留腫瘤細胞，從而減少復發和轉移，但氟尿嘧啶對免疫系統可能造成抑制[2]，留置方式不同可能影響血藥濃度的穩定性，國內對此所造成的影響的研究尚鮮見。本研究將目前兩種常用的術中腹腔氟尿嘧啶緩釋劑留置方式對預后的影響及安全性進行探討，為臨床提供參考。

endprint

1對象與方法

1.1研究對象

選擇2008年6月～2012年4月我院收治并擬行開腹胃癌根治術進展期胃癌患者97例，男54例，女43例，納入標準：年齡18～75歲；術前腸鏡活檢病理及影像學檢查確診；TNM分期Ⅱ～Ⅳ期；術前未經放化療；美國麻醉師協會分級Ⅰ～Ⅲ級，知情同意。排除標準：腹腔廣泛轉移，遠處轉移；腹腔嚴重粘連或感染；腸梗阻；肝腎功能不全；嚴重心腦血管疾病；凝血功能異常。根據術中治療方式分為A組即術中腹腔植入氟尿嘧啶緩釋劑游離留置，B組即術中植入氟尿嘧啶緩釋劑表面包覆留置，C組即未采用腹腔內氟尿嘧啶緩釋劑植入，A組32例，B組35例，C組30例。退出標準：失訪、隨訪期間非腫瘤原因死亡。

1.2研究方法

所有患者按開腹胃癌根治術方案及根治原則完整切除實體腫瘤，清掃周圍淋巴結，重建胃腸道，蒸餾水沖洗腹腔并吸凈，A組采用植入用緩釋氟尿嘧啶（蕪湖先聲中人藥業有限責任公司生產，批準文號：國藥準字H20030345）800mg以均勻劑量植入瘤床、剝離創面、淋巴結清掃區、胃動脈、腹主動脈、脾動脈、肝總動脈、左腎、胰腺、脾及腸系膜相應部位，植入部位距吻合口＞3cm，低位留置引流，關腹。B組為采用植入用緩釋氟尿嘧啶同A組劑量及方法植入，后在植入表明噴曬醫用生物蛋白膠進行表明包覆，低位留置引流，關腹。C組為蒸餾水沖洗腹腔并吸凈后，低位留置引流，關腹。三組術后均進行常規治療。

1.3觀察指標

術前及術后1、3、7d檢測空腹外周靜脈血T細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平，觀察術前白細胞計數、血小板計數、血紅蛋白、ALT、血肌酐的基線水平，及術后白細胞計數、血小板計數、血紅蛋白、肝功能、腎功能改變及不良反應。術后隨訪截止日為2013年5月，隨訪時間1～3.5年，計算1、2、3年生存率、復發率、轉移率。

1.4統計學方法

應用SPSS18.0統計學軟件包進行數據分析，計數資料采用相對數表示，應用χ2檢驗或秩和檢驗，計量資料用均數±標準差表示，多組比較應用方差分析，兩兩比較應用SNK-q檢驗，生存率、復發率、轉移率均采用Kaplan-Meier生存曲線計算，采用Log-rank檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1患者基線資料比較

三組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 患者基線資料比較

2.2手術前后血清外周血T細胞亞群

三組CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞占比及CD4+/CD8+手術前后比較（A組F=4.424，4.223， 1.102， 3.646；B組F=4.245，3.125，0.983，3.085；C組F=1.393, 1.313，0.937,1.421），A組和B組術后CD3+T細胞、CD4+T細胞占比及CD4+/CD8+均呈減少趨勢（P＜0.05），C組CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞占比及CD4+/CD8+手術前后均無顯著改變（P＞0.05），A組減少較B組更為顯著，A組CD3+T細胞、CD4+T細胞占比及CD4+/CD8+術后1、3、7d均顯著低于C組（P＜0.05），B組僅CD3+T細胞術后1天顯著低于C組（P＜0.05），見表2。

2.3三組不良反應及并發癥比較

三組均出現不同程度切口感染、粘連、吻合口瘺、白細胞下降、紅細胞下降、血小板升高、肝功能異常、腎功能異常等不良反應，但三組比較差異均無統計學意義（P＞0.05），表3。

2.4手術后生存率、復發率、轉移率比較

經Kaplan-Meier生存曲線計算，三組1年生存率、復發率、轉移率差異無統計學意義（P＞0.05），2、3年A組和B組生存率顯著高于C組，復發率、轉移率顯著低于C組（P＜0.05），3年生存率、復發率、轉移率差異最為顯著，A組和B組1、2、3年生存率、復發率、轉移率差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 三組手術后生存率、復發率、轉移率Log-rank檢驗分析（%）

注：a為A組與C組比較，b為B組與C組比較，c為A組與B組比較

3討論

進展期胃癌由于腫瘤浸潤透過漿膜層對腹腔內組織形成侵襲或術中難以避免的腫瘤細胞脫落，在有腹膜及其他組織創面的情況下可能直接接觸裸露的結締組織，從而形成有利于腫瘤細胞存活生長的微環境，創面愈合分泌的大量纖維蛋白將腫瘤細胞包裹而形成可免受機體免疫細胞吞噬的隔離保護層，逃脫免疫系統的殺滅作用，腫瘤細胞分泌的黏附分子促使種植和微病灶的形成，隨著創面愈合而植入組織并難以被灌洗等化療手段清除，為日后復發、轉移提供機會[3-5]。有研究顯示，超過50%的進展期胃癌患者在根治術后存在殘留脫落腫瘤細胞，在24h內則可能迅速增殖，因此術中采取局部化學藥物治療將有效降低腫瘤細胞負荷[6]。有選擇性的局部化療是目前被廣泛應用的化療方式，可以降低由于選擇性低造成的正常組織損傷和嚴重毒副作用，術中有限部位植入抗腫瘤藥物提高了抗腫瘤藥物作用靶向性和持續性。

氟尿嘧啶是經典的胃癌化療藥物，胃癌腫瘤細胞對之敏感性高。氟尿嘧啶抗腫瘤作用具有周期特異性，有明顯的時間依賴性，隨著時間延長作用增加，組織中的最低有效濃度低于血漿和腹腔水溶液，持續時間也明顯延長，緩釋劑植入則可維持長達15d的有效作用濃度，覆蓋絕大多數腫瘤的增殖期，作用于細胞DNA合成期，殺滅腫瘤細胞，降低其生存和增殖幾率[7-9]。隨著植入藥劑的緩釋滲入可在植入部位周圍擴散，形成較大的有效作用范圍，并降低血藥濃度，減少毒性作用[10]。研究顯示，植入緩釋氟尿嘧啶可有效降低術后血液循環中腫瘤相關抗原水平，提示腫瘤細胞殺滅作用明顯[11]。患者生存期延長，并且遠期生存率提高顯著，Meta研究顯示，植入緩釋氟尿嘧啶1年生存率與對照組無顯著差異，2、3年生存率則顯著高于對照組[12]。本研究隨訪1～3.5年，A、B組均采用術中植入緩釋氟尿嘧啶治療，1年生存率與C組無顯著差異，但2、3年生存率則均顯著高于C組，三組1年復發率、轉移率無顯著差異，但A、B組2、3年復發率、轉移率均顯著低于C組，并且隨時間延長差異更為顯著，表明植入緩釋氟尿嘧啶可有效提高中、遠期生存率，降低復發、轉移率。

本研究在胃癌常見的易感組織均勻植入緩釋劑，形成靶點擴散式的緩釋給藥，避免重點組織的腫瘤細胞黏附、增殖，提高選擇性[13]，采用兩種常用留置方式，A組在植入緩釋劑后未給予表面包覆，而B組則采用醫用生物蛋白膠進行游離面包覆。有研究顯示氟尿嘧啶可能對T細胞免疫功能有一定抑制作用，由于T細胞腫瘤是機體抗腫瘤主要應答因子，因此可能對早期抗腫瘤作用有一定影響，并增加局部炎癥反應，距離吻合口過近則可能影響愈合，形成吻合口瘺等并發癥。本研究結果顯示，A、B組術后CD3+T細胞、CD4+T細胞占比及CD4+/CD8+均呈減少趨勢，而A組術后1dCD3+T細胞、CD4+T細胞占比及CD4+/CD8+均顯著低于C組，但B組僅CD3+T細胞占比顯著低于C組，CD4+T細胞占比及CD4+/CD8+較C組降低并不顯著，提示表面包覆的留置方式可減低對T細胞免疫作用的抑制，由其維持CD4+T細胞的活性，減少對機體抗腫瘤作用的干擾，有利于提高治療效果，其原因可能與流離留置存在藥劑滲漏進入腹腔溶解增加血漿濃度的可能，從而增加對免疫細胞的抑制作用。醫用生物蛋白明膠還具有促進組織愈合減輕炎癥反應的作用，植入表面包覆不僅可固定藥劑位置，并利于創面愈合和修復[14]。三組不良反應及并發癥比較結果顯示，A組切口感染、吻合口瘺及生化指標異常的發生率略高，但三組發生率均無顯著性差異，表明即使游離留置緩釋氟尿嘧啶也不會明顯增加術后不良反應和并發癥，表面包覆留置則具有良好的安全性和耐受性。

endprint

綜上所述，術中腹腔植入氟尿嘧啶可有效提高進展期胃癌患者術后中遠期生存率，降低復發率和轉移率，早期減輕脫落腫瘤細胞負荷，抑制腫瘤細胞增殖，表面包覆留置可減少氟尿嘧啶對術后早期免疫系統功能的影響，安全性較好。

[參考文獻]

[1]徐維華. 替吉奧聯合奧沙利鉑治療進展期胃癌臨床研究[J]. 中華臨床醫師雜志，2013，10（5）：1945-1948.

[2]楊春，李平，張偉，等. 植入用緩釋氟尿嘧啶治療進展期胃癌安全性及效果觀察[J]. 實用醫院臨床雜志，2013， 10（3）：75-77.

[3]張斌，王兵濟，李增才，等. 氟尿嘧啶緩釋劑在進展期胃癌治療中的應用[J]. 中國組織工程研究，2013，13（42）：7469-7474.

[4]Margarita Simeonova，Maria Rangel，Galya Ivanova. NMR study of the supramolecular structure of dual drug-loaded poly（butylcyanoacrylate） nanoparticles[J]. PCCP，2013，15（39）：16657-16664.

[5]Xiaoqing Cai，Yuxia Luan，Qian Dong，et al. Sustained release of 5-fluorouracil by incorporation into sodium carboxymethylcellulose sub-micron fibers[J]. International journal of pharmaceutics，2011，41（2）：240-246.

[6]崔海濱，葛懷娥，白希永，等. 老年進展期胃癌術中植入氟尿嘧啶緩釋劑化療的療效觀察[J]. 中國醫師進修雜志，2013，36（26）：50-51.

[7]翁偉明，張濤，凌亞非. SOX方案與FOLFOX4方案治療進展期胃癌臨床效果和安全性[J]. 中國醫藥導報，2013， 10（18）：72-73，76.

[8]蔣重益. 不同方案新輔助化療對進展期胃癌的近期療效觀察[J]. 中國基層醫藥，2013，20（11）：1661-1663.

[9]Gang Li，Yufeng Chen，Jun Hu，et al. A 5-fluorouracil-loaded polydioxanone weft-knitted stent for the treatment of colorectal cancer[J]. Biomaterials，2013，34（37）：9451-9461.

[10]魏海云，周瑋，黃凱. 術中區域性植入緩釋氟尿嘧啶預防進展期胃癌術后復發和轉移[J]. 中國老年學雜志，2012，32（12）：2478-2480.

[11]董春祿，柴琛，李強. 進展期胃癌術中應用氟尿嘧啶緩釋劑間質化療的臨床療效[J]. 中國普外基礎與臨床雜志，2012，19（3）：292-296.

[12]袁殿寶，文西年，王云海，等. 進展期胃癌術中區域性緩釋化療的安全性評價—Meta分析[J]. 實用腫瘤雜志，2013，28（4）：400-404.

[13]Thulani H Senanayake，Galya Warren，Serguei V Vinogradov. Novel anticancer polymeric conjugates of activated nucleoside analogues[J]. Bioconjugate Chemistry，2011， 22（10）：1983-1993.

[14]曲建軍，石毅然，郝風云. 進展期胃癌新輔助化療療效預測因子的臨床研究[J]. 中華胃腸外科雜志，2013，16（3）：276-280.

（收稿日期：2013-11-25）

endprint

綜上所述，術中腹腔植入氟尿嘧啶可有效提高進展期胃癌患者術后中遠期生存率，降低復發率和轉移率，早期減輕脫落腫瘤細胞負荷，抑制腫瘤細胞增殖，表面包覆留置可減少氟尿嘧啶對術后早期免疫系統功能的影響，安全性較好。

[參考文獻]

[1]徐維華. 替吉奧聯合奧沙利鉑治療進展期胃癌臨床研究[J]. 中華臨床醫師雜志，2013，10（5）：1945-1948.

[2]楊春，李平，張偉，等. 植入用緩釋氟尿嘧啶治療進展期胃癌安全性及效果觀察[J]. 實用醫院臨床雜志，2013， 10（3）：75-77.

[3]張斌，王兵濟，李增才，等. 氟尿嘧啶緩釋劑在進展期胃癌治療中的應用[J]. 中國組織工程研究，2013，13（42）：7469-7474.

[4]Margarita Simeonova，Maria Rangel，Galya Ivanova. NMR study of the supramolecular structure of dual drug-loaded poly（butylcyanoacrylate） nanoparticles[J]. PCCP，2013，15（39）：16657-16664.

[5]Xiaoqing Cai，Yuxia Luan，Qian Dong，et al. Sustained release of 5-fluorouracil by incorporation into sodium carboxymethylcellulose sub-micron fibers[J]. International journal of pharmaceutics，2011，41（2）：240-246.

[6]崔海濱，葛懷娥，白希永，等. 老年進展期胃癌術中植入氟尿嘧啶緩釋劑化療的療效觀察[J]. 中國醫師進修雜志，2013，36（26）：50-51.

[7]翁偉明，張濤，凌亞非. SOX方案與FOLFOX4方案治療進展期胃癌臨床效果和安全性[J]. 中國醫藥導報，2013， 10（18）：72-73，76.

[8]蔣重益. 不同方案新輔助化療對進展期胃癌的近期療效觀察[J]. 中國基層醫藥，2013，20（11）：1661-1663.

[9]Gang Li，Yufeng Chen，Jun Hu，et al. A 5-fluorouracil-loaded polydioxanone weft-knitted stent for the treatment of colorectal cancer[J]. Biomaterials，2013，34（37）：9451-9461.

[10]魏海云，周瑋，黃凱. 術中區域性植入緩釋氟尿嘧啶預防進展期胃癌術后復發和轉移[J]. 中國老年學雜志，2012，32（12）：2478-2480.

[11]董春祿，柴琛，李強. 進展期胃癌術中應用氟尿嘧啶緩釋劑間質化療的臨床療效[J]. 中國普外基礎與臨床雜志，2012，19（3）：292-296.

[12]袁殿寶，文西年，王云海，等. 進展期胃癌術中區域性緩釋化療的安全性評價—Meta分析[J]. 實用腫瘤雜志，2013，28（4）：400-404.

[13]Thulani H Senanayake，Galya Warren，Serguei V Vinogradov. Novel anticancer polymeric conjugates of activated nucleoside analogues[J]. Bioconjugate Chemistry，2011， 22（10）：1983-1993.

[14]曲建軍，石毅然，郝風云. 進展期胃癌新輔助化療療效預測因子的臨床研究[J]. 中華胃腸外科雜志，2013，16（3）：276-280.

（收稿日期：2013-11-25）

endprint

綜上所述，術中腹腔植入氟尿嘧啶可有效提高進展期胃癌患者術后中遠期生存率，降低復發率和轉移率，早期減輕脫落腫瘤細胞負荷，抑制腫瘤細胞增殖，表面包覆留置可減少氟尿嘧啶對術后早期免疫系統功能的影響，安全性較好。

[參考文獻]

[1]徐維華. 替吉奧聯合奧沙利鉑治療進展期胃癌臨床研究[J]. 中華臨床醫師雜志，2013，10（5）：1945-1948.

[2]楊春，李平，張偉，等. 植入用緩釋氟尿嘧啶治療進展期胃癌安全性及效果觀察[J]. 實用醫院臨床雜志，2013， 10（3）：75-77.

[3]張斌，王兵濟，李增才，等. 氟尿嘧啶緩釋劑在進展期胃癌治療中的應用[J]. 中國組織工程研究，2013，13（42）：7469-7474.

[4]Margarita Simeonova，Maria Rangel，Galya Ivanova. NMR study of the supramolecular structure of dual drug-loaded poly（butylcyanoacrylate） nanoparticles[J]. PCCP，2013，15（39）：16657-16664.

[5]Xiaoqing Cai，Yuxia Luan，Qian Dong，et al. Sustained release of 5-fluorouracil by incorporation into sodium carboxymethylcellulose sub-micron fibers[J]. International journal of pharmaceutics，2011，41（2）：240-246.

[6]崔海濱，葛懷娥，白希永，等. 老年進展期胃癌術中植入氟尿嘧啶緩釋劑化療的療效觀察[J]. 中國醫師進修雜志，2013，36（26）：50-51.

[7]翁偉明，張濤，凌亞非. SOX方案與FOLFOX4方案治療進展期胃癌臨床效果和安全性[J]. 中國醫藥導報，2013， 10（18）：72-73，76.

[8]蔣重益. 不同方案新輔助化療對進展期胃癌的近期療效觀察[J]. 中國基層醫藥，2013，20（11）：1661-1663.

[9]Gang Li，Yufeng Chen，Jun Hu，et al. A 5-fluorouracil-loaded polydioxanone weft-knitted stent for the treatment of colorectal cancer[J]. Biomaterials，2013，34（37）：9451-9461.

[10]魏海云，周瑋，黃凱. 術中區域性植入緩釋氟尿嘧啶預防進展期胃癌術后復發和轉移[J]. 中國老年學雜志，2012，32（12）：2478-2480.

[11]董春祿，柴琛，李強. 進展期胃癌術中應用氟尿嘧啶緩釋劑間質化療的臨床療效[J]. 中國普外基礎與臨床雜志，2012，19（3）：292-296.

[12]袁殿寶，文西年，王云海，等. 進展期胃癌術中區域性緩釋化療的安全性評價—Meta分析[J]. 實用腫瘤雜志，2013，28（4）：400-404.

[13]Thulani H Senanayake，Galya Warren，Serguei V Vinogradov. Novel anticancer polymeric conjugates of activated nucleoside analogues[J]. Bioconjugate Chemistry，2011， 22（10）：1983-1993.

[14]曲建軍，石毅然，郝風云. 進展期胃癌新輔助化療療效預測因子的臨床研究[J]. 中華胃腸外科雜志，2013，16（3）：276-280.

（收稿日期：2013-11-25）

endprint