抗結核藥物的不良反應及其處理*

黃維維 綜述　　梁宗安 審校

(四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科, 四川 成都 610041)

?

抗結核藥物的不良反應及其處理*

黃維維 綜述梁宗安 審校

(四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科, 四川 成都 610041)

【摘要】抗結核藥物的規范化運用對結核病的防治至關重要。然而抗結核藥物所致不良反應亦成為導致患者重復住院，增加社會經濟負擔，加深醫患矛盾的主要因素。本文對目前主要抗結核藥物所致不良反應及其處理方式進行綜述，以便了解和掌握抗結核藥物的不良反應特征，最大限度避免和減少臨床藥物所致的不良反應。

【關鍵詞】抗結核藥物； 不良反應； 處理

Drugs adverse reactions of antituberculosis and their treatmentsHUANG WeiweireviewingLIANG Zong’anchecking

(DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine，WestChinaHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041，China)

【Abstract】Standardized use of antituberculosis drugs is crucial to the prevention and treatment of tuberculosis, but antituberculosis drug-induced adverse reactions in patients has become a major factor leading to repeated hospitalizations, increasing social and economic burden, deepening conflict between doctors and patients. The paper present the main antituberculosis drugs adverse reactions and their treatments reviewed in order to understand and master the characteristics of adverse antituberculosis drugs, the maximum to prevent and reduce drug-induced adverse reactions.

【Key words】Antituberculosis drugs; Adverse reactions; Treatment

結核病是伴隨人類歷史的最為古老的一類慢性傳染性疾病，從古至今嚴重威脅著人類的健康。自20世紀中葉起，鏈霉素，異煙肼，利福平等抗結核藥物的相繼問世，到目前統一的規范化的藥物治療方案的實施，使得結核病疫情一度被很好控制[1]。然而常用的抗結核藥物引起的副作用成為醫生制定化療方案前需要思考的問題；抗結核藥物所致不良反應成為當今導致患者重復住院，增加社會經濟負擔，加深醫患矛盾的主要因素,因藥物出現的不良反應導致停藥或減量使用，有增加結核菌耐藥的風險。

1抗結核藥物

抗結核藥物依據其殺菌活性、安全性和臨床療效分為一線抗結核藥物和二線抗結核藥物。其中一線抗結核藥物是目前國際公認的結核病患者抗癆治療首選藥物，主要包括異煙肼、利福平/利福噴丁、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素[2]，一線抗結核藥物主要的特征是：①能夠快速殺滅包括快速繁殖期和慢速繁殖期在內的結核分支桿菌②抗菌活性強，治療效果好③副作用相對二線藥小④藥物半衰期相對較長[3]。當前使用最廣的二線抗結核藥物有氟喹諾酮類、阿米卡星、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、卷曲霉素、環絲氨酸、氯法齊明、利奈唑胺等。二線抗結核藥物往往是在一線抗結核藥物治療失敗或對一線藥物耐藥的患者中選用，其副作用較一線藥物為多[4]。隨著全球耐多藥結核疫情的加劇，目前國外眾多研究已越來越關注二線藥物的療效及不良反應。

2主要不良反應類型

患者在使用抗結核藥物進行抗癆治療的時候，往往會有一些不良反應，有些不良反應較輕微，經過機體適應階段后可自行消退不需要特殊處理，或僅對癥處理無需調整劑量及中斷治療；另有些不良反應可能較嚴重，甚至危及生命，需要立即停藥[4]。有文獻報道，在使用抗結核藥物出現不良反應的患者中，55%不需要特殊處理，25%的患者需行對癥治療，僅17.5%的患者需要住院藥物治療[5]。一線抗結核藥物的不良反應國內外學者研究比較多，主要包括胃腸反應、肝損害、皮疹/過敏反應、神經系統反應(包括視神經炎和周圍神經炎)、血液系統損害、高尿酸血癥/關節痛、耳毒性、腎損害等。二線藥物的不良反應譬如胃腸反應、肝損害、過敏反應等更為常見，非常熟悉的有：丙硫異煙胺、對氨基水楊酸所致胃腸反應和肝損害，阿米卡星導致的腎損害，氟喹諾酮類、環絲氨酸所致中樞神經毒性、利奈唑胺致骨髓抑制等[6]見表1。

3不良反應的發生率

文獻對結核藥物不良反應發生率報道不一，就國內外對結核藥物主要不良反應來看，國內2007年夏愔愔等[7]通過復習文獻，報道結核藥物不良反應發生率約12.6%，以肝損發生率最高約11.9%；近期(2014年6月)楊瑩[8]報道的345例使用抗結核藥物治療的患者不良反應發生率高達36.01%，仍以肝損發生率最高約26.67%,其次是胃腸反應和過敏性皮疹；國外Farazi A等[9]報道940例患者出現藥物主要不良反應發生率為17.6%，以肝損傷發生率最高占35.7%，胃腸反應占22%。Abbasi MA等[10]一項研究表明在179例結核病患者中有23例發生了結核藥物所致肝損害，占12.85%。

表1　抗結核藥物的主要不良反應

注：“√”表示該藥品主要不良反應

4不良反應發生的時間

國內外對不良反應發生的時間報道也不盡相同，郭述良等[11]通過回顧性分析得出92%的不良反應發生在用藥開始2月內；楊瑩[8]也報道在發生不良反應的患者中，62.32%發生在治療開始的16~30 d 和31~45 d 兩個時間段，發生率明顯高于其他時段；一項伊朗回顧性研究[12]表明所有抗癆藥物所致肝功損害時間出現在用藥后4.67天到25.25天不等。

5不良反應相關影響因素

抗結核藥物所致不良反應相關影響因素的研究較多，可能的影響因素有女性、老年、長期住院、基礎疾病等[12,13]。一般認為女性出現藥物不良反應多于男性[12]；年齡與藥物不良反應成正相關[6]。有報道營養不良患者出現藥物不良反應者明顯高于營養正常者[14]。既往有基礎肝病史、糖尿病史、飲酒史等患者藥物不良反應發生率明顯高于無上述基礎疾病者[15]。

6常見不良反應及處理

6.1肝損害肝損害是抗結核藥所致的不良反應中最常見的一種。我們對肝損害的關注不僅在于它的發生率，更在于其所致的嚴重后果。一般從開始抗癆治療到出現肝損癥狀的時間在16周左右(平均6周~6個月)[16-18]；抗結核藥物所致暴發性肝損害后果遠比病毒性肝炎肝損害嚴重，且在整個用藥的過程中均可以發生，不同文獻報道其病死率為0.042‰~0.07‰[19-23]。雖然文獻報道有5%~28%的患者出現藥物性肝損害，卻很難判斷這些納入對象標準是否符合目前國際共識的藥物性肝損害的定義。國際上主要指南[24]將肝損害定義為轉氨酶(ALT 或AST)大于3倍正常上限合并臨床癥狀或黃疸,或轉氨酶升高大于5 倍正常上限可沒有臨床癥狀。最常用的一線抗結核藥物中，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺最主要不良反應即是肝損害。在單藥對肝功損害的評估方面，由于異煙肼和利福平可分別單用于隱性結核感染的治療，因此更容易評估。結果顯示，單用異煙肼治療，10~20%的患者在治療后2月出現肝功損害，停藥后可自行恢復。單用利福平，僅有1.1%出現肝損害，且多數具有基礎肝臟疾病。由此可見，單用異煙肼較單用利福平更容易引起肝損害，而聯合兩種藥物的運用，肝損害的風險高于單用藥的風險[25]；在所有一線藥物中吡嗪酰胺造成的肝損傷高于其他藥物所致肝損害[26-30]。在二線藥物中，丙硫異煙胺、對氨基水楊酸被認為有明確肝損害，氟喹諾酮類藥物較少引起肝損害[31]。

為避免出現肝損害，最主要的措施是進行肝功能的監測，若出現肝功能一過性輕度升高，可繼續監測而不需要做藥物調整[32]。監測頻率目前臨床常規要求每月監測，除非合并肝病、酗酒、轉氨酶升高等因素[33]。乙肝患者應每2 ～ 4 周監測一次肝功能；轉氨酶大于3 倍正常上限者，在治療開始的前2 ～ 3 月內應每2 ～ 4 周監測一次肝功能[34]，由于吡嗪酰胺對肝臟毒性較大，若合并基礎肝病者，不適宜選用。利福平也易出現肝損傷，需注意調整藥物劑量，或換用利福噴丁治療[2]。若出現肝功損害進一步加重，如轉氨酶升高大于5 倍正常上限，或大于3 倍正常上限合并臨床癥狀或黃疸，需立即停藥[33]，并給予積極保肝治療。如果病情需要持續用藥，可酌情考慮選擇肝損傷小的藥物適當延長療程，如鏈霉素、乙胺丁醇、氟喹諾酮類藥物組成方案，或換用二線藥物肝損較小的藥物組成[34]。

6.2胃腸反應抗結核藥物所致胃腸反應常表現為不同程度的食欲不振、惡心、嘔吐、上腹不適，腹脹、腹瀉等[4]。在抗癆藥物使用早期最容易出現的是胃腸道反應，有國內學者報道住院的結核患者中出現不良反應的以胃腸癥狀最為常見[35,36]，需要特別注意的是胃腸反應有可能是肝功損害的前驅癥狀之一[4]。一線抗結核藥物中以吡嗪酰胺和利福平最易出現胃腸道反應，二線藥物以丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、氟喹諾酮類藥物最易出現胃腸反應[37]。出現胃腸反應一般無需停藥，大部分患者隨著服藥時間延長可自行減輕或消退，也可通過改變用藥途徑(口服改為靜脈輸注)、改變用藥時間(空腹改為餐后服用)，給予抑酸、止吐藥物對癥處理減輕癥狀[38]。若胃腸反應嚴重，影響到用藥依從性和進食營養的情況下則需要停用可能造成不良反應的藥物。

6.3皮疹/過敏反應幾乎所有的藥物都可能引起機體的過敏反應，而皮疹是過敏反應中最常見、最容易識別的癥狀，也是結核藥物使用過程中最常見的一類不良反應。印度有學者報道，在隨訪觀察的317例抗癆患者中，總共38.8%的患者出現皮疹，在所有不良反應中所占比例最高[39]。若患者僅出現瘙癢或輕微皮疹，可不停藥，給予抗組胺藥物治療，并密切觀察皮疹情況；若皮疹進一步增加、面積增大，或累及粘膜出現潰瘍、哮喘等需立即停用致敏藥物[40]，盡早給予抗組胺藥物聯合糖皮質激素,減輕局部癥狀、加強全身支持、預防感染等治療[41]。因結核藥物常是3~5種同時聯合使用，臨床醫師不易判斷是哪種藥物所致過敏，若出現嚴重反應則需停用所有抗結核藥物，待充分抗過敏皮疹消退后再逐一試用抗結核藥物。試藥順序各類文獻報道不一致，對一線藥物的試用方案，國外推薦先予異煙肼試用2~3天，再依次試用利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺[40,42],明確的過敏藥物將不再使用。因國內報道的致敏藥物中，利福平最常見[43]，因此在臨床實際選藥過程中，可將有最常見過敏反應的藥物放到最后試用，甚至不用；因利福平引起的過敏反應若再次使用可能會造成致死性的過敏反應[44]。

6.4神經系統損害抗結核藥物所致神經系統損害主要包括視神經毒性、周圍神經毒性、中樞神經毒性。最常見引起視神經毒性的抗結核藥物是乙胺丁醇，可能由于乙胺丁醇導致線粒體功能受損所致，主要表現為視力下降、視野缺損、色覺異常、視盤顳側視網膜神經纖維層變薄及電生理檢查異常[45]。視神經毒性與乙胺丁醇的累計劑量有關，有研究表明年齡增加[42,45]、劑量大于25mg/kg·d[42]、腎功能損害[42,45]、高血壓[45]可能是乙胺丁醇發生視神經毒性的危險因素。乙胺丁醇造成的視神經損害常常是可逆或部分可逆的，需要及早停藥，適當給予營養神經治療。

抗結核藥物所致的周圍神經毒性常由于異煙肼或丙硫異煙胺所致，因其同屬于異煙酸的衍生物，其不良反應是維生素B6排泄增加，拮抗其在體內參與的代謝過程，從而造成周圍神經炎[46]。周圍神經炎主要表現為手足麻木、針刺感、疼痛、燒灼感、步態不穩等。常規劑量的異煙肼一般不引起或極少引起周圍神經毒性，隨著劑量增加毒性反應也增加[47]。有報道使用大劑量異煙肼、年齡、慢性肝病、慢性腎功不全、酗酒等因素是造成維生素B6缺乏的因素[40]。除外大劑量使用異煙肼者一般無需常規加用維生素B6，因維生素B6可能降低抗結核藥物的作用[47]。一旦出現周圍神經炎，無需立即停藥，可先予以維生素B6及營養神經等治療，若癥狀仍無緩解或進一步加重再考慮停用。結核藥所致中樞神經毒性常常表現為精神行為的異常，如興奮、嗜睡、記憶力減退、注意力不集中、抽搐，甚至癲癇大發作、精神失常、意識障礙等。最常導致此不良反應的藥物有氟喹諾酮類、環絲氨酸、異煙肼、丙硫異煙胺。若癥狀輕微，先給予維生素B6及精神類藥物治療[4]，癥狀嚴重者需停藥。

6.5血液系統損害最常被報道引起骨髓抑制的抗結核藥物是利福平、異煙肼[48-51]，而利奈唑胺的說明書中明確其有引起骨髓抑制的副作用。藥物導致白細胞減少的原理主要有2種：①免疫性損害：抗結核藥物進入人體內成為半抗原，與粒細胞蛋白結合后形成全抗原，在體內產生抗體，當再次用藥時，大量粒細胞被凝集破壞，造成白細胞下降，粒細胞下降可能更明顯。依據該原理，所有的藥物都可能致機體的變態反應，造成血液系統損害。②非免疫性損害：抗結核藥物對骨髓造血系統的直接毒性抑制作用，造成骨髓細胞增生不良或增生異常，以及藥物影響造血物質的吸收和利用等。異煙肼、利福平最為常見，前者與用藥劑量無關，后者與劑量呈正相關[50]。在用藥過程中，若出現血液系統損害，需根據損害程度做相應處理：白細胞在(3.0~4.0)×109/L，粒細胞正常，且血小板>50×109/L，予以地榆升白片等升白細胞治療，暫不停用抗結核藥物，至少每周查1次血常規；如果白細胞<3.0×109/L，或粒細胞<2.0×109/L、血小板<40×109/L，則立即停服可能影響的藥物，并給予粒細胞集落刺激因子刺激粒細胞生長，要求3~7天監測一次血常規[52]。

6.6高尿酸血癥最常引起尿酸升高的抗結核藥物是吡嗪酰胺，臨床表現可為四肢關節和肌肉疼痛，也可僅有尿酸升高而無臨床癥狀。吡嗪酰胺致高尿酸血癥發生機制在于吡嗪酰胺的代謝產物吡嗪酸抑制體內尿酸的排出，使其排出量減少而造成血尿酸升高[53]，因此既往有痛風病史者不宜選用此藥；男性、年齡>60歲、肥胖、糖尿病、高血壓等可能是吡嗪酰胺致高尿酸的危險因素[53]。在抗結核的過程中，提倡至少每月監測腎功、尿酸，若出現尿酸升高也無需立即停藥，囑患者多飲水，口服小蘇打堿化尿液，別嘌呤醇降尿酸，有癥狀者予非甾體抗炎藥緩解癥狀。

6.7耳/腎毒性耳毒性和腎毒性常常出現在氨基糖甙類注射劑或卷曲霉素。這類藥物對腎組織有極高親和力，主要以原形經腎小球濾過，易大量積聚在腎皮質損傷腎小管上皮細胞，主要表現為蛋白尿、管型尿、血尿，嚴重者甚至出現無尿、腎功能衰竭。藥物進入毛細胞后，主要聚積在線粒體，特異性地抑制了線粒體的蛋白質合成，引起線粒體功能改變和細胞內能量危機，最終導致耳毒性[54],表現為前庭功能障礙或耳蝸神經損害。出現上述癥狀時應及時停藥觀察。

抗結核藥物引起的不良反應除以上所提及的最常見毒副作用外，還可能存在其他如電解質紊亂、代謝異常、心肌毒性、皮膚黏膜顏色改變等不良反應，在臨床工作中需密切監管、及早辨別。對輕癥患者可僅給予對癥處理，隨著用藥時間延長，癥狀可自行消退；對出現嚴重毒性反應甚至可能造成重要器官不可逆受損的患者，應及早停藥，并予相應藥物積極治療。

7小結

抗結核藥物的合理運用是當前控制結核病疫情的重要措施之一。然而結核藥物因其種類有限，不良反應常見，在臨床使用過程中有一定局限。各類文獻對抗結核藥物不良反應的類型及發生率報道不一，臨床醫師應熟練掌握各種藥物可能的不良反應，針對患者制定個體化治療方案；對于可能出現藥物不良反應的患者，應在整個抗癆過程中密切監管，醫師向患者提供用藥指導，鼓勵患者積極應對藥物所致不良反應，以提高用藥依從性。一旦出現不良反應需及早發現和識別，盡早處理，臨床應盡可能避免藥物所致嚴重不良反應。

【參考文獻】

[1]秦歡,羅軍敏.結核分枝桿菌耐藥機制研究新進展[J].中國病原生物學雜志,2013,8(8):759-761.

[2]中國防癆協會.耐藥結核病化學治療指南(2009) [J].中華結核與呼吸雜志,2010,33(7):485-497.

[3]譚守勇.抗結核藥物的臨床應用進展[J].臨床內科雜志,2007,24(10):666-668.

[4]National Department of Health. Management of drug-resistant tuberculosis[M].South Africa: National Department of Health,2010.

[5]Malaysia Health Technology Assessment Section, Medical Development Division, Ministry of Health Malaysia. Management of Tuberculosis[M].3rd ed. Putrajaya, Malaysia: Malaysia Health Technology Assessment Section,2012:68.

[6]Ramachandran G, Swaminathan S. Safety and tolerability profile of second-line anti-tuberculosis medications[M]. Drug Safety, 2015： 3(38): 253-269.

[7]夏愔愔,詹思延.國內抗結核藥物不良反應發生率的綜合分析[J].中華結核和呼吸雜志,2007,30(6),419-423.

[8]楊瑩.肺結核病患者抗結核藥物不良反應345例分析[J].中外醫學研究,2014,12(18):135-137.

[9]Aliasghar Farazi, Masoomeh Sofian, Mansoureh Jabbariasletal. Adverse Reactions to Antituberculosis Drugs in Iranian Tuberculosis Patients[J]. Hindawi Publishing Corporation Tuberculosis Research and Treatment Volume, 2014, 6.412893,10.1155/2014/412893.

[10] Abbasi MA,Ahmed N,Suleman A,etal. Common risk factors for the development of anti tuberculosis treatment induced hepatotoxicity[J]. J Ayub Med Coll Abbottabad, 2014,26(3):384-388.

[11] 郭述良,羅永艾,趙鳳.抗結核藥物的嚴重不良反應[J].醫藥導報,2002,21(3):145-147.

[12] Kargar M, Mansouri A, Hadjibabaie M. Anti-tuberculosis drugs adverse reactions: a review of the Iranian literature[J]. Expert Opin Drug Saf,2014,13(7):875-891.

[13] Lobato MN,Reve SRR,Jasmer RM,etal.Adverse evensand treatment completion for latent tubereulosis in jail inmates and homeless persons[J].Chest,2005,127(4):1296-1303.

[14] Sharma SK,Balamurugan A,Saha PK,etal.Evaluation of elinieal and immunogenetic risk faetors for the development of hepatotoxieity during antitubereulosis treatment[J].Am J Respir Crit CareMed,2002,166(7):916-919.

[15] 陳雨燕,李丹,林秀華.抗結核藥物致肝損害的相關因素分析[J].中國醫學創新,2014,11(29):66-68.

[16] Fountain FF, Tolley E, Chrisman CR. Isoniazid hepatotoxicity associated with treatment of latent tuberculosis infection: a 7-year evaluation from a public health tuberculosis clinic[J].Chest,2005,128(1):116-123.

[17] Kopanoff DE, Snider DE Jr, Caras GJ. Isoniazid-related hepatitis: a U.S. Public Health Service cooperative surveillance study[J].Am Rev Respir Dis,1978,117(6):991-1001.

[18] International Union Against Tuberculosis Committee on Prophylaxis Efficacy of various durations of isoniazid preventive therapy for tuberculosis: five years of follow-up in the IUAT trial[M].Bull World Health Organ,1982,60(4):555-564.

[19] Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiodt FV. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States[J].Ann Intern Med,2002,137(12):947-954.

[20] Kumar R, Bhatia V, Khanal S. Antituberculosis therapy-induced acute liver failure: magnitude, profile, prognosis, and predictors of outcome[J].Hepatology,2010,51(5):1665-1674.

[21] Acharya SK, Dasarathy S, Kumer TL. Fulminant hepatitis in a tropical population: clinical course, cause, and early predictors of outcome[J].Hepatology,1996,23(6):1448-1455.

[22] Singh J, Garg PK, Tandon RK. Hepatotoxicity due to antituberculosis therapy[J]. Clinical profile and reintroduction of therapy.J Clin Gastroenterol,1996,22(3):211-214.

[23] Millard PS, Wilcosky TC, Reade-Christopher S.J. Isoniazid-related fatal hepatitis[J].West J Med,1996,164(6):486-491.

[24] Tostmann A, Boeree MJ, Aarnoutse RE. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: concise up-to-date review[J].J Gastroenterol Hepatol,2008,23(2):192-202.

[25] Steele MA, Burk RF, DesPrez RM. Toxic hepatitis with isoniazid and rifampin. A meta-analysis[J]. Chest,1991,99(2):465-471.

[26] Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE,etal. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis[J].Am J Respir Crit Care Med,2003,167(4):603-662.

[27] Chang KC, Leung CC, Yew WW,etal. Hepatotoxicity of pyrazinamide: cohort and case-control analyses[J].Am J Respir Crit Care Med,2008,177(12):1391-1396.

[28] Schaberg T, Rebhan K, Lode H. Risk factors for side-effects of isoniazid, rifampin and pyrazinamide in patients hospitalized for pulmonary tuberculosis[J].Eur Respir J,1996,9(10):2026-2030.

[29] Durand F, Bernuau J, Pessayre D,etal. Deleterious influence of pyrazinamide on the outcome of patients with fulminant or subfulminant liver failure during antituberculous treatment including isoniazid[J].Hepatology,1995,21(4):929-932.

[30] Teleman MD, Chee CB, Earnest A,etal.Hepatotoxicity of tuberculosis chemotherapy under general programme conditions in Singapore[J].Int J Tuberc Lung Dis,2002,6(8):699-705.

[31] Vidyasagar Ramappa, Guruprasad P. Aithal. Hepatotoxicity Related to Anti-tuberculosis Drugs:Mechanisms and Management[J]. J Clin Exp Hepatol, 2013,3(1):37-49.

[32] Dossing M,Wilcke JT,Askgaard DS,etal.Liver injury during antituberculosis treatment:an 11-year study[J].Tuber LungDis,1996,77(4):335-340.

[33] American Thoracic Society,CDC,Infectious Diseases Society of America[M].Treatment of Tuberculosis.MMWR Recomm Rep,2003, 52(11):1-77.

[34] Saukkonen JJ，Cohn DL，Jasmer RM，etal．An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy[J].Am J Respir Crit Care Med,2006,174(8):935-952.

[35] 薛存波,馮宗欣,楊國青,等.258例抗結核藥物所致不良反應分析[J].疾病監測與控制雜志,2009,3(5):296-297.

[36] 高星,歐陽松,林鴛.453例抗結核藥物引起副作用的臨床分析[J].江西醫藥,2010,45(4):334-335.

[37] 曹汴川,鐘利.抗結核藥物不良反應及其防治[J].國外醫藥抗生素分冊,2014,32(2):73-76,84.

[38] 劉金玲,姜麗萍,李偉,等.53例耐多藥肺結核患者抗結核藥物不良反應發生情況及處理[J].當代醫學,2012,18(2):75.

[39] Uppal R, Jhaj R, Malhotra S. Adverse drug reactions among inpatients in a north Indian referral hospital[J]. Natl Med J India,2000,13(1):16-18.

[40] World Health Organization.Treatment of tuberculosis: guidelines[M].4th ed.Geneva,Switzerland: World Health Organization:2010: Publication No.WHO/HTM/TB/2009:420.

[41] Lee JH, Park HK, Heo J,etal. Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome induced by celecoxib and anti-tuberculosis drugs[J].J Korean Med Sci,2008, 23(3):521.

[42] Canadian Thoracic Society. Canadian tuberculosis standards 7th edition[M]. Canadian Respiratory Journal,2013,20 (4):40-42.

[43] 方勇,肖和平,唐神結,等.抗結核藥物致藥物熱的臨床特征及處理措施[J].中華臨床醫師雜志,2010,4(11):2237-2240.

[44] 唐神結,高文.臨床結核病學[M].北京：人民衛生出版社,2011:191.

[45] 劉子豪,李紅陽,姜兆財,等.乙胺丁醇視神經病變臨床特征分析[J].眼科,2014,23(14):43-46.

[46] 詹枝華,張麗,魏明.異煙肼、丙硫異煙胺聯合用藥不良反應分析[J].藥物與臨床,2008,43(4):319-320.

[47] 張立興.大劑量異煙肼導致的周圍神經炎與維生素B6[J].中國防癆通訊,1982, (4):36-39.

[48] 生公略.抗結核藥物引起白細胞減少46例分析[J].臨床肺科雜志,2008,13(11):1502.

[49] 李華.抗結核藥物致白細胞減少68例分析[J].臨床與實踐,基層醫學論壇(增刊)，2009,10-11.

[50] 余艷艷,譚云洪.抗結核藥物致白細胞減少1例報告[J].醫學理論與實踐,2012,25(23):2925-2926.

[51] 趙悠.服用抗結核藥致血小板減少性紫癜[J].內蒙古中醫藥,2011,30(20):99.

[52] 黃云祥.抗結核治療致血液系統損害63例臨床分析[J].醫學理論與實踐,2011,24(22):2690-2692.

[53] 吳同柱.吡嗪酰胺致嚴重高尿酸血癥78例臨床分析[J].中國藥房,2012,23(28):2670-2671.

[54] 丁大連,金曉杰,趙紀余.卡那霉素在耳蝸毛細胞中的積聚部位[J].中華耳鼻咽喉科雜志,1997,32(6):348-349.

(收稿日期：2015-09-02； 編輯： 陳舟貴)

通訊作者：梁宗安，教授，本刊常務編委，E-mail：liang.zongan@163.com

基金項目：四川省科技廳應用基礎研究項目(2013JY0149)；四川省科技廳項目(2013SZ0001)

【中圖分類號】R 52

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.01.037