小細胞肺癌患者中性粒細胞淋巴細胞比值與臨床預后的相關因素分析*

黃燚　劉丹　李為民　張立　李鐳　余何　李丹　程越　景玉婷周萍　宋娟　周永召　甘云翠

(1. 四川省人民醫院檢驗科， 四川 成都 610072; 2.四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科， 四川 成都 610041；

3. 四川大學華西醫院移植免疫實驗室，四川 成都 610041

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小細胞肺癌患者中性粒細胞淋巴細胞比值與臨床預后的相關因素分析*

黃燚1劉丹2李為民2張立3李鐳2余何2李丹2程越2景玉婷2周萍2宋娟2周永召2甘云翠2

(1. 四川省人民醫院檢驗科， 四川 成都 610072; 2.四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科， 四川 成都 610041；

3. 四川大學華西醫院移植免疫實驗室，四川 成都 610041

【摘要】目的探討初次診斷小細胞肺(small cell lung cancer, SCLC)癌患者中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil lymphocyte ratio, NLR)與患者預后的關系及其臨床意義。方法收集112例初次診斷未經治療的小細胞肺癌患者的臨床資料進行回顧性分析，利用ROC曲線確定NLR的cutoff值。通過門診或電話隨訪獲得患者生存情況等資料。采用SPSS17.0軟件進行統計處理，不同臨床特征組間NLR水平比較采用Mann-Whitney U檢驗，高低NLR組間患者總體生存時間比較采用Kaplan-Meier檢驗，多因素分析采用Cox回歸模型。所有檢驗均為雙側。結果患者NLR平均值為(3.88±2.54)，其中高NLR組(NLR≥4.5)中患者32例，低NLR組中(NLR<4.5)患者80例。NLR在不同年齡、分期、血清ALB及LDH水平分組中差異有統計學意義(均P<0.05)。低NLR組患者總體生存時間顯著高于高NLR組(中位生存時間17月 vs 10月，2=13.043，Log-Rank P=0.000)。多因素分析結果表明初診患者NLR (HR 1.658, 95% CI 1.036-2.653 P=0.035)、年齡(HR: 1.795, 95%CI: 1.163-2.771, P=0.008)及腫瘤分期(HR: 2.535, 95%CI: 1.523-4.220, P=0.000)是SCLC預后的獨立風險因素。結論初次診斷小細胞肺癌的患者，臨床采用NLR對評估患者的臨床預后具有一定價值。

【關鍵詞】小細胞肺癌; 中性粒細胞淋巴細胞比值; 預后

Analysis of relation of neutrophil lymphocyte ratio and prognosis of small cell lung cancer patientsHUANG Yi1, LIU Dan2, LI Weimin2,etal

(1.DepartmentofClinicalLaboratory,SichuanAcademyofMedicalScience&SichuanProvincialPeople’sHospital,Chengdu610072,China;

2.DepartmentofRespiratoryMedicine,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

【Abstract】ObjectivesTo explore the relationship between neutrophil lymphocyte ratio (NLR) at diagnosis and overall survival time of patients with small cell lung cancer (SCLC) and its clinical significances. Methods112 SCLC patients were included and retrospectively analyzed. The pretreatment clinical parameters were collected. The optimal cutoff value for NLR was determined using time-dependent receiver operating curve (ROC) analysis. SPSS17.0 software was used for analysis. Continuous variables were expressed as mean with standard deviation (SD). NLR values and different clinical characteristic groups were compared by Mann-Whitney U-test. The overall survival analyses were performed by the Kaplan-Meier method. Significant differences between groups were identified using the log-rank test. Multi-variate analyses for survival were performed by Cox-proportional hazards model, and the associated 95% confidence interval was calculated. All tests were two-sided, andP<0.05 was considered statistical significant. ResultsThe mean NLR was 3.88±2.54, including 32 cases of NLR≥4.5 and 80 cases<4.5. Differences of NLR was statistical significant among age, tumor stage, serum ALB and LDH groups, respectively (AllP<0.05). Lower NLR patients demonstrated shortened overall survival time than that of higher NLR patients (Median survival time 17 months vs 10 months,χ2=13.043, Log-RankP=0.000). Multi-variate analyses showed NLR, age and tumor stage are independent prognostic factors for SCLC patients (HR 1.658, 95% CI 1.036-2.653P=0.035, HR: 1.795, 95%CI: 1.163-2.771,P=0.008, and HR:

2.535, 95%CI: 1.523-4.220,P=0.000, respectively). ConclusionsNLR at diagnosis could be useful for evaluating prognosis for SCLC patients.

【Key words】Small cell lung cancer; Neutrophil lymphocyte ratio; Prognosis

肺癌是威脅人類健康的重要疾病，在癌癥發病率中排名首位[1]。小細胞肺癌約占肺癌比例的15%~20%，預后極差,其5年生存率僅為6%，遠低于非小細胞肺癌。在沒有治療的情況下，患者中位生存時間僅為2~4個月[2]。腫瘤患者的預后不僅取決于腫瘤本身特征，慢性炎癥對腫瘤的發展也有促進作用[3]。研究表明，中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)是影響肺癌、乳腺癌、復發或轉移性頭頸部癌、腎上腺癌等預后不良的獨立危險因素[4-9]。目前，NLR與小細胞肺癌(SCLC)患者預后的關系研究較少，本研究旨在通過對112例SCLC患者的回顧性研究，分析患者初診時NLR與SCLC患者臨床各因素及預后的關系。

1材料與方法

1.1臨床資料選取2007年3月~2011年7月期間就診于四川大學華西醫院的SCLC患者112例，回顧性分析其臨床資料。所有納入病例均經臨床、組織病例活檢及免疫組化確診為SCLC。其中男性88例，女性24例，年齡32~88歲。收集所有患者初診非小細胞時血常規檢查獲得WBC計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血清ALB、ALP、LDH等指標。通過中性粒細胞計數與淋巴細胞計數的比值得到NLR。隨訪時間從初診時至2014年8月為止，通過門診及電話隨訪獲得患者的生存狀況及生存時間(Overall survival, OS)。

1.2研究方法研究分組根據SPSS 17.0統計學軟件中的ROC曲線進行統計分析，選取NLR=4.5作為評價的分界點，將患者分為初診NLR<4.5組(低NLR組)80例，NLR≥4.5組(高NLR組)32例。根據2007, NCCN小細胞肺癌臨床治療指南[10]對SCLC患者進行病理分期，其中局限期(Limited disease, LD)35例，廣泛期(Extensive disease, ED)77例。

1.3統計學分析應用SPSS 17.0統計學軟件進行分析。用ROC曲線確定NLR的臨界值，組間不同臨床資料的構成比比較采用卡方檢驗，不同臨床資料分組間NLR比較采用Kruskal-Wallis檢驗。高低NLR組間患者生存時間比較采用Kaplan-Meier檢驗，多因素分析采用Cox回歸模型，以P<0.05認為差異有統計學意義。

2結果

2.1SCLC患者的基本分布特征112例SCLC患者按腫瘤分期劃分，其中局限期35例，廣泛期77例；按是否吸煙劃分，不吸煙者31例，曾經及現在吸煙者81例；患者平均NLR為(3.91±2.55)，見表1。按年齡<60歲和≥60歲、性別、腫瘤分期及吸煙史劃分后，其分布差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表2。

表1　112例小細胞肺癌患者基本臨床資料[n(×10-2)]

表2不同臨床資料及低NLR組和高NLR組間患者構成比較[n(×10-2)]

Table 2Comparison of different clinical data between low NLR and high NLR groups

項目 低NLR組(n=80)高NLR組(n=32)χ2P年齡(歲)2.6110.106 <6046(57.5)13(40.6) ≥6034(42.5)19(59.4)性別0.0050.942 女17(21.2)7(21.9) 男63(78.8)25(78.1)腫瘤分期3.2580.071 局限期29(36.3)6(18.8) 廣泛期51(63.7)26(81.2)吸煙史0.01610.689 從不吸煙23(28.8)8(25.0) 現在或既往吸煙57(71.2)24(75.0)

2.2按臨床資料分組后，不同組間NLR水平比較在≥60歲較<60歲患者、廣泛期較局限期患者、正常血清ALB較低白蛋白患者、血清LDH升高較正常LDH患者NLR水平顯著增高(Z=-2.334,P=0.020,Z=-2.508,P=0.012,Z=-4.211,P=0.000和Z=-3.736, P=0.000)；在吸煙及非吸煙組NLR水平差異無統計學意義(Z=-1.167,P=0.243)；高血清ALP患者NLR水平比正常ALP患者有增高趨勢(Z=-1.917,P=0.055)，見表3。

表3　按不同臨床資料及檢驗指標分組后組間NLR水平比較

注： LDH：為106例數據，6例標本未檢測

2.3NLR與SCLC患者總體生存時間的關系NLR<4.5和NLR≥4.5組中患者為80例及32例，兩組間患者中位生存時間分別為17個月和10個月，總體生存時間差異有統計學意義(χ2=13.043, Log-RankP=0.000)，見圖1，表4。

圖1NLR與SCLC患者總體生存時間的關系

Figure 1The relationship between NLR and overall survival time of SCLC patients

表4低NLR和高NLR組間患者總體生存時間比較

Table 4The overall survival time between low NLR and high NLR groups

分組n中位生存時間(月)χ2Log-RankP低NLR組8017(0~72)13.0430.000高NLR組3210(0~50)

2.4多因素Cox回歸分析SCLC的獨立風險因素將年齡、腫瘤分期、ALB、LDH和NLR作為協變量分析后，NLR (HR: 1.66, 95%CI: 1.04~2.65,P=0.035)、年齡(HR: 1.80, 95%CI: 1.16~2.77,P=0.008)及分期(HR: 2.54, 95%CI: 1.52~4.22,P=0.000)是SCLC預后的獨立風險因素，見表5。

表5臨床指標的多因素Cox回歸分析

Table 5Multivariate Cox regression analysis of different clinical parameters

分項 風險率95%置信區間PNLR1.6581.036~2.6530.035年齡1.7951.163~2.7710.008腫瘤分期2.5351.523~4.2290.000

注：多因素分析方法: LR向前

3討論

肺癌已占癌癥相關死亡的首位[1]。本研究發現廣泛期、ALB降低、LDH升高及NLR升高與SCLC患者總體生存時間呈負相關，NLR是SCLC預后的獨立風險因素，這與之前的研究結果相一致[9]。

本研究研究表明， NLR水平與非小細胞、小細胞肺癌患者的預后呈負相關，這與其他對于肺癌的報道相一致[4, 5, 9]。中性粒細胞的增多和/或淋巴細胞的減少均可以導致NLR增高。中性粒細胞可以調節淋巴細胞或自然殺傷細胞活性，從而負性調節腫瘤生長[11]。相反，淋巴細胞可以誘導細胞毒性細胞死亡，在腫瘤防御機制中發揮重要作用[3, 12]。另外，膿腫誘導的中性粒細胞胞外殺菌網絡(neutrophil extracellular traps， NETs)的廣泛沉積可以隔離循環腫瘤細胞從而促進其轉移[13]。NETs還可以通過粘附和招募血小板從而保護循環腫瘤細胞[14]。這些研究可作為NLR在評估腫瘤預后的理論基礎。

本研究發現低ALB和高LDH患者NLR水平顯著增高。初診患者LDH、ALB和ALP水平均可作為判斷肺癌患者預后的指標[9]。然而，將年齡、腫瘤分期、ALB、LDH和NLR作為協變量進行多因素Cox回歸分析后，僅NLR、年齡和腫瘤分期是SCLC預后的獨立風險因素。然而，NLR單獨作為評判腫瘤預后的指標仍存在爭議，如炎癥狀態和激素治療時，NLR水平將發生變化。Nakamura等將炎性因子C-反應蛋白(C-reaction protein, CRP)與NLR一起，作為評價腫瘤的預后指標，發現NLR和CPR是軟組織肉瘤患者預后的獨立風險因素[15]。遺憾的是，本研究中多數初診患者沒有檢測CRP水平，CRP、NLR與SCLC患者預后中的關系有待進一步研究。

隨著分子診斷水平的發展，一些新的標志物相繼發現。microRNA表達、DNA甲基化程度及傳統的免疫組化標志物等與SCLC患者預后均有一定的相關性[16-18]。然而，提取核酸及相應的分子生物學方法費時且價格昂貴，免疫組化取決于切除原發腫瘤或穿刺活檢獲得的樣本，是否能通過手術及活檢獲得樣本限制了其在臨床中的使用。NLR在臨床上容易獲得，僅需血常規結果即可計算，可作為判斷SCLC預后的良好的指標。然而，在不同研究中，由于樣本數量、方法和腫瘤的類型不同，會得到不同的NLR臨界值，預后的結果不盡相同。本研究通過ROC曲線分析，選取NLR=4.5作為臨界值，低NLR組合高NLR組患者的中位生存時間分別為17月和10月，Log-RankP=0.000。Kang等將NLR=4作為臨界值，來判斷NLR與SCLC預后的關系。低NLR和高NLR組中位總體生存時間分別為11.17月和9.20月，P=0.019[9]，而Shao等將NLR=4.15作為臨界值，低NLR和高NLR組中位總體生存時間分別為22月和11.7月，P=0.001[5]。因此，如將NLR納入預測腫瘤預后的指標，還需要大樣本及多中心的進一步研究。

本研究尚有不足之處，如樣本量較小，僅納入112例SCLC。因為SCLC數量僅占肺癌比例的10%~15%，樣本量相對較少，且預后極差。本研究分析了3年以上總體生存時間與NLR 的關系，在同類報道不屬于小樣本分析，但仍有待進一步收集患者臨床資料及預后，得到更加令人信服的結果。

4結論

初診小細胞肺癌患者NLR水平與生存呈負相關，可作為評估小細胞肺癌患者臨床預后的重要指標。

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(收稿日期：2015-09-17； 編輯： 陳舟貴)

通訊作者：李為民，教授，本刊副主編，E-mail:weimi003@yahoo.com

基金項目：國家自然科學基金(81201851)；四川省科技廳科技支撐計劃(2014SZ0231)

【中圖分類號】R734.2

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.01.029