阿加曲班聯合尤瑞克林治療進展性腦梗死療效對比研究

司君增　郭秀玲　亓勤德

?

阿加曲班聯合尤瑞克林
治療進展性腦梗死療效對比研究

司君增①*萊蕪市人民醫院神經內科 山東 萊蕪 271199郭秀玲①亓勤德①

[摘要]目的：探討阿加曲班聯合尤瑞克林治療進展性腦梗死患者的療效。方法：將152例進展性腦梗死患者隨機分為觀察組和對照組，每組76例，觀察組患者給予阿加曲班+尤瑞克林治療，對照組患者單純給予尤瑞克林治療，在治療前和治療14 d后分別采用NIHSS評分、Barthel指數、改良的Rankin量表(mRS)評分評價兩組患者的療效。結果：兩組患者療效有效率差異有統計學意義(x2=11.463，P＜0.05)，兩組患者治療前、后組內比較NIHSS評分、Barthel指數(MBI)及mRS評分間差異有統計學意義(t=1.501，t=1.844，t=1.341；P＜0.05)。治療后兩組患者的NIHSS評分、MBI評估及mRS評分比較差異均有統計學意義(t=2.121，t=2.332，t=2.219；P＜0.05)。觀察組及對照組患者均未出現牙齦出血、皮下出血及消化道出血等不良反應。結論：阿加曲班聯合尤瑞克林治療進展性腦梗死，可改善患者神經功能缺損癥狀，臨床效果明顯，并可提高患者的生存質量，且療效優于單獨使用尤瑞克林，值得臨床推廣。

[關鍵詞]阿加曲班；尤瑞克林；進展性腦梗死

[First-author’s address] Laiwu People's Hospital, Laiwu 271199, China.

進展性腦梗死約占缺血性腦卒中的25%～40%，常規治療效果不佳，致殘率、病死率較一般卒中高，是影響患者預后的重要原因之一[1]。國外有學者認為，目前公認在藥物治療方面溶栓療法對腦梗死最有效，由于受諸多因素的影響，大部分患者無溶栓的機會。故臨床上對急性腦梗死的治療仍以抗栓、改善局部腦血流及腦保護為主。

阿加曲班是一種新型的直接凝血酶抑制劑，2005年在我國獲準用于發病48 h內缺血性卒中的治療[2]。2010年中國急性缺血性卒中診治指南推薦尤瑞克林用于缺血性卒中急性期治療，而兩者聯合應用治療進展性腦梗死的報道較少[3]。為此，本研究通過兩者在進展性腦梗死治療上的聯合應用后的臨床效果進行觀察，以期對臨床治療提供有意義的治療方案。

1　資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年10月至2012年10月在萊蕪市人民醫院神經內科住院治療的進展性腦梗死患者152例，其中男性80例，女性72例；年齡37～75歲，平均年齡為(63.2±9.70)歲，發病至入院時間2～42 h，平均時間為(20.6±13.70)h。按照隨機數字表法將152例患者分為觀察組和對照組，每組76例。兩組患者在性別、年齡、合并癥、血壓及入院時NIHSS評分等資料比較無差異，具有可比性。本研究經過醫院倫理委員會批準且征得患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①符合1995年全國第四屆腦血管病學術會議或2010年中國急性缺血性腦卒中診療指南制定的缺血性腦血管病的診斷標準[3-4]：②發病48 h以內，6 h后局灶性神經功能缺損癥狀逐漸進展或呈階梯式加重；③美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分4分，＜21分；④頭顱CT或MRI證實并除外腦出血；⑤既往卒中未遺留明顯后遺癥，改良Rankin量表調制等級分數(modulate RANK score，mRS)評分≤1分；⑥簽署知情同意書。

(2)排除標準：①合并嚴重心、肺、肝、腎功能不全及血液系統疾病；②難以控制的高血壓，血壓＞180/110 mm Hg； ③實驗室檢查提示凝血功能異常；④3個月之內有腦出血病史；⑤任何近期(30 d內)活動性出血；⑥近2周內接受過大手術；⑦精神疾病及癡呆患者。

1.3 治療方法

兩組患者治療期間根據病情輕重及基礎疾病，給予控制血糖、血壓、脫水及腦保護等治療，禁用任何擴張血管藥物、蛇毒制劑和活血化淤類中藥制劑及抗凝藥物。①對照組給予尤瑞克林0.15 PNA單位加入生理鹽水，微泵靜注30 min，1次/d；連用14 d；②觀察組在對照組基礎上加以阿加曲班，具體方法為開始治療的第1 d、第2 d每日給予阿加曲班60 mg，以生理鹽水1500 ml稀釋，24 h持續靜脈泵入；第3 d改為12 h 1次，每次10 mg，以生理鹽水稀釋，每次3 h靜脈滴注，2次/d，連續5 d。

1.4 臨床療效判定標準

(1)采用NIHSS評分評估治療前和治療14 d后兩組患者神經功能障礙程度，使用日常生活能力量表中的Barthel指數(modified barthel index，MBI)評估神經功能障礙康復程度，使用mRS評分進行日常生活能力評估。

(2)依據美國國立衛生研究院卒中量表，對治療前、治療后的第14 d進行評分。臨床療效評定標準：①基本痊愈，功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度0級；②顯著進步，功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；③進步，功能缺損評分減少18%～45%；④無變化，功能缺損評分減少或增加17%以內；⑤惡化，功能缺損評分增加18%以上。總有效率包括基本痊愈、顯著進步及進步。

1.5 觀察指標

所有患者治療前及治療后常規檢測血、尿、便常規，以及凝血常規及肝腎功能，觀察并記錄有無過敏、皮膚黏膜出血及其他不良事件，包括血尿、消化道出血及梗死后出血轉化等。

1.6 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析。計量資料符合正態分布，采用均數±標準差(x-±s)表示，均數比較應用t檢驗，率的比較應用x2檢驗，以P ＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1 兩組治療總有效率比較

兩組患者治療14 d后，對照組(尤瑞克林)治療總有效率為73.68%，觀察組(尤瑞克林+阿加曲班)治療總有效率為89.47%，治療前后療效對比有統計學意義(x2=11.463，P＜0.05)，見表1。

表1　兩組患者臨床治療總有效率比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后NIHSS評分、MBI評估及mRS評分比較

治療前兩組患者的NIHSS評分、MBI評估、mRS評分間差異均無統計學意義(t=1.501，t=1.844，t=1.341；P＞0.05)；治療后兩組患者的NIHSS評分、MBI評估及mRS評分間差異均有統計學意義(t=2.121，t=2.332，t=2.219；P＜0.05)。兩組患者的NIHSS評分、MBI評估、mRS評分組內治療前后比較均有明顯差異，見表2。

表2　兩組患者治療前后NIHSS評分、MBI評估及mRS評分比較(x-±s)

2.3 不良反應

所有患者治療中及治療后均無明顯不良反應發生，無一例因不良反應而停藥。

3　討論

進展性腦梗死的發生和發展是多種因素、多種機制共同作用的結果。在眾多因素中腦動脈主干及主要分支動脈粥樣硬化性狹窄或閉塞是進展性腦卒中主要的獨立危險因素。雖然進行急性腦梗死的溶栓治療已使許多患者獲益，但嚴格的時間窗及相應的并發癥制約了其在進展性腦梗死患者中的應用。腦梗死患者于發病6 h內就診的僅為15%，絕大部分患者就診時已經錯過了溶栓治療的最佳治療時機[5]。

近年來，阿加曲班由于具有起效快、作用時間短、出血傾向小及無免疫原性等優點而引起關注。阿加曲班能夠有選擇地、可逆地與凝血酶催化活性位點結合，不依賴體內抗凝血酶水平，直接抑制凝血酶，并可緩解腦缺血患者由凝血酶介導的血管神經損傷。阿加曲班的藥代動力學特點決定其較肝素具有優勢，其藥理學優點在于可預見的抗凝效果但不會出現血小板減少癥等不良反應，而且具有快速和劑量依賴性抗凝效果[6-7]。使用阿加曲班治療急性進展性腦梗死的研究在國內外逐漸被報道。20世紀80年代以來，日本進行了多項多中心、隨機、雙盲及安慰劑的對照研究，觀察阿加曲班用于急性腦梗死的療效，其中一項顯示，阿加曲班組的患者得到全面的改善，且安全有效。2006年朱曉東等[2]研究國產阿加曲班治療急性腦梗死也證明其安全有效[8-9]。

在日本進行的一項大劑量阿加曲班治療腦梗死及觀察血管再通的研究中，對于發病＞24 h的腦梗死患者，給予較大劑量的阿加曲班治療，通過MRA觀察血管再通情況，4例腦梗死患者閉塞的血管100%得到再通[10]。因此，給予大劑量阿加曲班是一種對腦梗死有效的治療方法。來自韓國的一項研究納入80例超過發病6 h時間窗的急性腦梗死患者，應用阿加曲班后通過NIHSS評分進行評價，其中81%的患者在14 d時癥狀獲得明顯改善，3個月后88%的患者得到明顯改善[11]。2例癥狀性出血轉變，占3%，應用阿加曲班治療急性腦梗死患者可以取得很好的療效同時具有較高的安全性。目前，日本“指南”中將阿加曲班作為抗凝劑用于急性腦梗死發生后1～2 d的抗凝治療中[12]。在美國進行的一項應用阿加曲班聯合其他藥物治療近端顱內動脈閉塞的腦梗死患者的研究顯示，應用阿加曲班具有很高的治療效果和安全性[13]。

尤瑞克林是從尿液中提取的一種絲氨基酸蛋白質，即人尿激肽原酶1，能夠催化激肽原水解，通過釋放激肽來促進血管活性、選擇性擴張缺血部位的微小動脈血管，舒張血管平滑肌，從而有效地增加缺血腦組織血流量，改善腦部缺血區域的微循環，減少腦梗死的體積，而且還可抑制血小板的聚集和血液的凝固，促進損傷部位血管再生等生物學效應，進而可以改善進展性腦梗死患者神經功能缺損狀況，從而降低腦梗死患者的致死率和致殘率[14-16]。

本研究結果顯示，觀察組總有效率為89.47%，對照組總有效率為73.68%，治療前后療效對比有統計學意義，且通過NIHSS評分、MBI評估及mRS評分的比較差異具有統計學意義，而阿加曲班聯合尤瑞克林治療能夠明顯降低進展性腦梗死患者的神經功能缺損，促進患者的功能康復，改善其日常生活活動能力，且所有患者無明顯不良反應發生。

綜上所述，本研究觀察到的結果表明，阿加曲班聯合尤瑞克林可以控制進展性腦梗死患者病情進展，明顯改善預后，且安全有效，值得臨床應用推廣。

參考文獻

[1]Thanvi B,Treadwell S,Robinson T.Early neurological deterioration in acute ischaemic stroke:predictors,mechanisms and management[J]. Postgrad Med J,2008,84(994):412-417.

[2]朱曉冬,王景華,程焱.阿加曲班治療急性腦梗死的有效性和安全性研究[J].天津醫藥,2006,34(6):376-378.

[3]中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診療指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診療指南2010[J].中華神經科雜志,2010,43(7):146-153．

[4]中華神經科學會,中華神經外科學會.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經科雜志,1996,29(6):379-380．

[5]楊磊,胡文立.應該規范進展性卒中的定義[J].中華神經科雜志,2011,44(4):292-293．

[6]Chen B,Cheng Q,Yang K,et a1.Thrombin mediates severe neurovascularinjury duringischemia[J].Stroke,2010,41(10):2348-2352.

[7]Cruz-Gonzalez I,Perez-Rivera A,Lopez-Jimenez R,et a1.Significance of the learning curve in left atrial appendage occlusion with two different devices[J].Catheter Cardiovase Interv, 2014,83(4):642-646．

[8]劉君,張冠群,崔曉.阿加曲班治療急性進展性腦梗死的療效觀察[J].中國醫藥指南,2013(25):41-42.

[9]Robert S,Ghiotto J,Pirotte B,et a1.Is thrombin generation the new rapid,reliable and relevant pharmacological tool for the development of anticoagulant drugs[J].Pharmaeol Res,2009,59(3):160-166.

[10]Ishibashi H,Koide M,Obara S,et a1.High dose argatroban therapy for stroke:novel treatment for delayed treatment and the recanalization mechanism[J].J Stroke Cerebrovase Dis,2013, 22(5):656-660．

[11]Park JS,Park SS,Koh EJ,et a1.Treatment for Patients with Acute lschemic Stroke Presenting beyond Six Hours of Ischemic Symptom Onset:Effectiveness of Intravenous Direct ThrombinInhibitor,Argatroban[J].JKorean NeurosurgSoc，2010,47(4):258-264．

[12]Kern R,Nagayama M,Toyoda K,et a1.Comparison of the European and Japanese guidelines for the management of ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis,2013,35(5):402-418．

[13]Barreto AD,Alexandrov AV,Lyden P,el a1.The argatroban and tissue—type plasminogen activator stroke study：final results of a pilot safety study[J].Stroke,2012,43(3):770-775．

[14]Su J,Tang Y,Zhou H,et al.Tissue kallikrein protects neurons from hypoxia/reoxygenationinduced cell injury through Homer1b/c[J].Cell Signal,2012,24(11):2205-2115.

[15]Tuttolomodo A,Di Raimodo D,Pecoraro R,et al. Inflammation in ischemic stroke subtypes[J]. Curr Pharm Des,2012,18(28):4289-4310.

[16]單志愿.尤瑞克林治療急性進展性腦梗死療效觀察[J].中國醫藥導報,2011,8(17):78-79.

Research on effects of argatroban combined with Kallikreinon progressive cerebral infarction/ SI Jun-zeng, GUO Xiu-ling, QI Qin-de// China Medical Equipment,2016,13(1):108-111.

[Abstract]Objective: To explore the effect of argatroban combined with Kallikrein on progressive cerebral infarction. Methods: One hundred and fifty two progressive cerebral infarction patients were randomized into groups observation (n=76) and control (n=76). Observation group were given treatment ofargatroban and Kallikrein, control only Kallikrein. NIHSS scores, Barthel index, Modified Rankin Scales(MRS) were used to evaluate the efficacy in two groups. Results: The difference of the effect was significant in two groups(x2=11.463, P>0.05).In both of the two groups, NIHSS scores were decreased, there was significant difference between the two groups (t=1.501, t=1.844，t=1.341; P<0.05). The Barthel index in argatroban combined Kallikrein group was higher than Kallikrein group, Modified Rankin Scales was lower than Kallikrein group, and there was significant difference between the two groups (t=2.121, t=2.332, t=2.219; P<0.05). The observation group and the control group patients don’t have bleeding gums,subcutaneous bleeding, gastrointestinal bleeding and other adverse reactions. Conclusion: Argatroban combined with Kallikrein, improve the neurologic impairment symptoms, clinical effect, improve the life quality of the patients, of a relatively good effect in treatment of progressive cerebral infarction, can improve obviously the cognitive ability and neural function and patients, activities of daily living. Moreover, its security and tolerability are good.

[Key words]Argatroban; Kallikrein; Progressive cerebral infarction

收稿日期：2015-01-12

DOI:10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.01.034

[文章編號]1672-8270(2016)01-0108-04

[中圖分類號]R197.324

[文獻標識碼]A

作者簡介
司君增,男,(1982- ),博士研究生，主治醫師。萊蕪市人民醫院神經內科，研究方向：腦血管病的基礎及臨床研究。