運(yùn)動干預(yù)下網(wǎng)膜素對2型糖尿病動脈粥樣硬化作用機(jī)制的研究進(jìn)展

□劉 霞 孫培帥（.湖南師范大學(xué)湖南長沙40000；.揚(yáng)州大學(xué)江蘇揚(yáng)州5000）

運(yùn)動干預(yù)下網(wǎng)膜素對2型糖尿病動脈粥樣硬化作用機(jī)制的研究進(jìn)展

□劉 霞1孫培帥2（1.湖南師范大學(xué)湖南長沙410000；2.揚(yáng)州大學(xué)江蘇揚(yáng)州225000）

動脈粥樣硬化是心血管疾病中常見的最重要的一種，嚴(yán)重影響了中老年人的健康，也是致殘、致亡中最重要的疾病之一。作者通過檢索中國全文期刊數(shù)據(jù)庫、外文期刊數(shù)據(jù)庫、以及中國碩博論文數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，從各方面概述了關(guān)于動脈粥樣硬化的形成過程以及形成機(jī)制，并且通過研究對影響動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的因子有了進(jìn)一步的了解。網(wǎng)膜素是一種新的脂肪分泌蛋白，可改善血管內(nèi)皮功能紊亂、血管舒張、抑制炎癥、減輕動脈鈣化及增加胰島素的敏感性，對糖尿病動脈粥樣硬化起著重要作用。但具體的作用機(jī)制，還不很清楚，需要進(jìn)一步的研究。

網(wǎng)膜素2型糖尿病動脈粥樣硬化運(yùn)動

2型糖尿病的發(fā)病機(jī)理主要是胰島素抵抗，胰島素抵抗能夠引起糖脂代謝的紊亂，從而增加動脈粥樣硬化斑塊的形成和不穩(wěn)定。2型糖尿病的大血管病變的主要病理改變是動脈粥樣硬化(AS)，而動脈粥樣硬化是一種進(jìn)展性的血管管壁的病理改變過程,它的發(fā)生發(fā)展可以導(dǎo)致一系列臨床常見的心血管疾病，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。網(wǎng)膜素是一種由網(wǎng)膜脂肪組織分泌的脂肪因子，特異性表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織。經(jīng)大量的研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素可以改善血管內(nèi)皮功能紊亂、血管舒張、抑制炎癥、減輕動脈粥樣硬化血管鈣化以及增加胰島素的敏感性，對動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展起著重要的作用。而且研究表明.有規(guī)律的運(yùn)動可以增加網(wǎng)膜素的含量。他們?nèi)咧g有著密切的關(guān)系，但具體的研究機(jī)制還不清楚，需要進(jìn)一步的研究。本文圍繞網(wǎng)膜素對糖尿病動脈粥樣硬化的作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，并以闡述。

1、網(wǎng)膜素

1.1、網(wǎng)膜素的發(fā)現(xiàn)

網(wǎng)膜素是一種特異性脂肪分泌蛋白，是由2003年美國馬里蘭大學(xué)的Yang等發(fā)現(xiàn)的特異性表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織的細(xì)胞因子。2004年，為了明確內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪他們之間功能上的差異機(jī)制，Yang等人從網(wǎng)膜脂肪cDN A庫中通過表達(dá)序列標(biāo)簽（EST）分析發(fā)現(xiàn)，一個(gè)選擇性高表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織蛋白EST2，后命名為網(wǎng)膜素。網(wǎng)膜素在網(wǎng)膜脂肪組織中的表達(dá)量高于皮下組織中蛋白量的150倍。是迄今發(fā)現(xiàn)的兩種脂肪組織中表達(dá)差別最大的脂肪因子。

1.2、網(wǎng)膜素分類

網(wǎng)膜素特異性表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織。網(wǎng)膜素蛋白全長1269堿基對編碼的含有313個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，氨基末端包含一個(gè)由16個(gè)氨基酸組成的高度疏水區(qū)域的蛋白質(zhì)分泌性信號肽，該區(qū)在第17和18位氨基酸間易斷裂，形成一個(gè)含有296個(gè)氨基酸的分泌性多肽。網(wǎng)膜素有兩個(gè)同源類似物，分別為網(wǎng)膜素-1及網(wǎng)膜素-2，這兩種亞基的氨基酸同源性為83%，但網(wǎng)膜素-1是循環(huán)血漿中的主要存在形式，可以反映其基因的表達(dá)水平，網(wǎng)膜素-2主要表達(dá)于腸道。網(wǎng)膜素基因定位于染色體1q22-q23染色體區(qū)，這一區(qū)域與2型糖尿病有密切關(guān)系，這表明網(wǎng)膜素有可能是決定2型糖尿病易感性的一種候選基因。在對人和恒河猴的網(wǎng)膜脂肪組織進(jìn)行N orthern分析后顯示網(wǎng)膜素主要表達(dá)于內(nèi)臟脂肪組織，而較少于皮下脂肪組織表達(dá)，在小鼠體內(nèi)，網(wǎng)膜素高表達(dá)于小腸，少量表達(dá)于腎，不表達(dá)于皮下脂肪組織。

2、網(wǎng)膜素與2型糖尿病動脈粥樣硬化

2.1、網(wǎng)膜素與糖尿病

網(wǎng)膜素基因定位于染色體1q22-q23染色體區(qū)，這一區(qū)域正好與2型糖尿病有密切關(guān)系，這一方面就肯定網(wǎng)膜素與糖尿病之間有必要的聯(lián)系。糖尿病一組由于胰島素分泌缺陷及(或)其生物學(xué)作用障礙引起的以高血糖為特征的代謝性疾病。而2型糖尿病是一種非依賴胰島素型糖尿病，它主要指血糖代謝紊亂、糖耐量不良以及胰島素抵抗為主的一種疾病。這種糖尿病與肥胖、缺乏運(yùn)動及遺傳相關(guān)度很高。因此也是引起動脈粥樣硬化的一種重要原因。大量研究發(fā)現(xiàn)，在伴有肥胖和胰島素抵抗的患者中，發(fā)現(xiàn)血清網(wǎng)膜素明顯下降，網(wǎng)膜脂肪中的網(wǎng)膜素的m RN A水平也下降。但在肥胖患者減重后，血清中的網(wǎng)膜素明顯升高，并且與胰島素敏感性的升高密切相關(guān)。另外，對健康個(gè)體長期輸注胰島素葡萄糖也觀察到血漿網(wǎng)膜素-1水平顯著降低。這說明網(wǎng)膜素與糖尿病有一定的關(guān)系。W urmS等研究證明網(wǎng)膜素可顯著增強(qiáng)胰島素刺激下的葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)作用。可以推測網(wǎng)膜素可能是通過內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌的途徑增強(qiáng)胰島素對糖代謝的活性。Pan等用實(shí)驗(yàn)證明血清網(wǎng)膜素的水平與胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)，它可能通過直接或間接的方式增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗。

2.2、網(wǎng)膜素與血管內(nèi)皮紊亂

血管功能內(nèi)皮紊亂主要是指血管內(nèi)皮細(xì)胞功能上的改變，主要特征為血管擴(kuò)張性降低，促炎癥狀態(tài)和促血栓狀態(tài)。血管內(nèi)皮功能的紊亂是動脈粥樣硬化形成的起始點(diǎn)，而導(dǎo)致血管內(nèi)皮紊亂的主要原因有增高的氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），各種原因引起的自由基，高血壓，基因的改變，增高的同型半胱氨酸的血漿濃度，微生物感染比如孢疹病毒后的衣原體等。研究表明：網(wǎng)膜素的血清水平在正常體重明顯高于超重以及肥胖人群，網(wǎng)膜素的水平與體重指數(shù)（BM I）、腰圍、瘦素水平、胰島素抵抗指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，而與脂聯(lián)素水平和高密度脂蛋白（H DL）水平呈明顯的正相關(guān)。

2.3、網(wǎng)膜素與血管舒張

血管舒張?jiān)谡麄€(gè)血管功能中起著重要的作用，血管舒張性主要認(rèn)為是由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的舒張因子和收縮因子相互反應(yīng)和調(diào)節(jié)所決定。前者被證實(shí)為內(nèi)源性一氧化氮(N O)；后者主要包括內(nèi)皮素-1、血管收縮素（Ang∥）和血栓素（TXA2）等，血管在這些舒縮物質(zhì)的共同調(diào)節(jié)下，維持著適當(dāng)?shù)木o張度。其中，N O由左旋精氨酸經(jīng)一氧化氮合酶（N O S）催化生成。N O S主要以三種亞型存在，內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eN O S）、神經(jīng)型一氧化氮合酶（nN O S）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（i N O S）,其在心臟和血管組織中均有表達(dá)。正常生理?xiàng)l件下，組織中eN O s和nN O s持續(xù)低水平表達(dá)維持正常生理功能。病理情況下，eN O s活性下降，N O合成減少，運(yùn)動可以通過蛋白質(zhì)磷酸化調(diào)節(jié)eN O s活性增加，N O濃度以及通過抗氧化作用提高N O的生物利用率。而i N O s在生理情況下不表達(dá)，炎癥狀態(tài)下，i N O s被激活產(chǎn)生大量N O，導(dǎo)致組織損傷加劇炎癥進(jìn)程。研究表明：網(wǎng)膜素-1可通過一氧化氮合酶氧化磷酸化,導(dǎo)致內(nèi)皮一氧化氮合酶激活,使一氧化氮表達(dá)升高,從而達(dá)到舒張血管的作用。

3、網(wǎng)膜素與2型糖尿病動脈粥樣硬化及運(yùn)動三者之間的關(guān)系

3.1、網(wǎng)膜素與運(yùn)動的關(guān)系

有氧運(yùn)動作為一種有效的干預(yù)手段，可以減少體脂含量，減少脂肪細(xì)胞的體積。把18名超重者和肥胖者分成肥胖鍛煉組和肥胖對照組，每組各9名，另外還有8名體重正常者為正常對照組，鍛煉組每周有氧鍛煉5天，一共進(jìn)行12周。結(jié)果顯示：正常體重的血網(wǎng)膜素水平顯著高于超重和肥胖者，且網(wǎng)膜素-1水平與腰圍、空腹血漿葡萄糖水平、胰島素抵抗、高密度脂蛋白、總膽固醇、甘油三酯與收縮壓呈負(fù)相關(guān)，有氧鍛煉后血網(wǎng)膜素水平顯著增加，并與胰島素抵抗、腰圍和有氧適應(yīng)呈負(fù)相關(guān)。肥胖對照組無任何改變，有氧鍛煉導(dǎo)致肥胖者心臟代謝危險(xiǎn)因素改善，同時(shí)伴有網(wǎng)膜素-1水平的增加。為了探討有氧運(yùn)動對超質(zhì)量和肥胖男性血網(wǎng)膜素-1及心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)因素的作用。選取久坐的肥胖或超質(zhì)量男性18例，隨機(jī)分為運(yùn)動干預(yù)組和肥胖對照組，每組各9例。另外選取8例作為正常對照組。運(yùn)動干預(yù)組進(jìn)行為期12周的有氧運(yùn)動，肥胖對照組及正常對照組維持原有生活方式。檢測并觀察運(yùn)動干預(yù)前后3組體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍、脂肪百分比、胰島素、血糖、胰島素抵抗指數(shù)(H O AM-IR)、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇(H DL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血壓及最大氧消耗量(VO 2m ax)變化情況及其與om enti n-1的相關(guān)性。結(jié)果運(yùn)動干預(yù)后，運(yùn)動干預(yù)組除胰島素、H DL-C及舒張期血壓外，其余各臨床和代謝指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2、運(yùn)動與2型糖尿病動脈粥樣硬化的關(guān)系

目前，治療2型糖尿病動脈粥樣硬化主要通過運(yùn)動、控制飲食以及藥物治療三種方式。而運(yùn)動在預(yù)防2型糖尿病動脈粥樣硬化形成過程中起著重要作用，研究表明，運(yùn)動可以調(diào)節(jié)2型糖尿病動脈粥樣硬化中血糖血脂的穩(wěn)定。常青等通過對人群的實(shí)際測試發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動有顯著降低血漿LDL、TG、TC水平和提高H DL水平的作用，C反應(yīng)蛋白（CPR）是感染和組織損傷時(shí)血漿濃度快速、急劇升高的主要急性期蛋白，現(xiàn)在認(rèn)為它不僅是炎癥標(biāo)志物，還可以直接參與動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，是心血管疾病最有利的預(yù)示因子和最重要的危險(xiǎn)因子。胡江亭等人通過運(yùn)動對高脂膳食動脈硬化的大鼠對比，發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動干預(yù)后，高脂膳食結(jié)合運(yùn)動組與高脂飲食組相比，TC、LDL-C、ox-LDL和hs-CRP含量顯著降低，還有研究發(fā)現(xiàn)：長期的體育鍛煉可以增加運(yùn)動員骨骼肌抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SO D）、谷胱甘肽過氧物酶（GSH-PX）等的活性，使機(jī)體的抗氧化系統(tǒng)對運(yùn)動過程中產(chǎn)生的氧化應(yīng)激具有適應(yīng)能力，從而減少自由基和RO S的產(chǎn)生，以及LDL對氧化的敏感性。

4、總結(jié)

網(wǎng)膜素貫穿于整個(gè)2型糖尿病動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，可以增加胰島素抵抗以及胰島素的敏感性，對血管內(nèi)皮的紊亂有良好的控制作用，可以起到舒張血管的作用，降低血管中的炎性因子等。網(wǎng)膜素對2型糖尿病動脈粥樣硬化的治療能夠起到很好的作用。但網(wǎng)膜素對于動脈粥樣硬化的作用機(jī)制還沒有進(jìn)一步的研究。運(yùn)動可以增加網(wǎng)膜素的含量，而運(yùn)動對于2型糖尿病動脈粥樣硬化的作用已經(jīng)得到了公認(rèn)。運(yùn)動是否是通過網(wǎng)膜素的作用而起到對2型糖尿病動脈粥樣硬化的作用，還沒有證實(shí)。因此，研究網(wǎng)膜素對動脈粥樣硬化的機(jī)制有一定的作用價(jià)值，期望能夠成為治療2型糖尿病動脈粥樣硬化一個(gè)新的發(fā)現(xiàn)。

［1］常青，王禾，趙澤霖．冬泳鍛煉對老年人血脂、血清炎性因子的影響［J］.北京體育大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，35（6）．

［2］Vink A，Pasterkamp G.Atherosclerotic palque burden，plaque vulnerability and arterial remodeling：the role of inflammation.Minerva Cardioangiol，2002，50.

［3］Kleem annR，ZadelaarS，KooistraT.Cytokines and atherosclerosis：a compre-hensive review of studies inmice［J］.Cardiovasc Res，2008，79（3）.

［4］常青，王禾，趙澤霖．冬泳鍛煉對老年人血脂、血清炎性因子的影響［J］.北京體育大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，35（6）．

G804

A

1006-8902-（2016）-10-SY

劉霞（1972-），女，湖南長沙，博士，漢，研究方向：運(yùn)動適應(yīng)的內(nèi)分泌機(jī)制。

孫培帥（1990-），男，山東聊城，碩士研究生，漢，研究方向：運(yùn)動人體科學(xué)專業(yè)。