現代醫學對非酒精性脂肪肝發病機制及治療的研究進展

王一強，姜德民，張玉香

（甘肅省中醫學校，甘肅 蘭州 730050）

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現代醫學對非酒精性脂肪肝發病機制及治療的研究進展

王一強，姜德民，張玉香

（甘肅省中醫學校，甘肅 蘭州 730050）

摘要：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的以肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷。近期非酒精性脂肪性肝病對人類健康的危害不斷增加，因此，非酒精性脂肪性肝病是當代醫學領域的新挑戰。對近幾年非酒精性脂肪性肝病的現代醫學研究進行系統回顧，闡明現代醫學治療NAFLD的機理。

關鍵詞：非酒精性脂肪肝；現代醫學；研究進展

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的以肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷。隨著肥胖及其相關代謝綜合征全球化的流行，非酒精性脂肪性肝病現已成為歐美等發達國家和我國富裕地區慢性肝病的重要病因，普通成人NAFLD患病率為10%～30%，其中10%～20%為NASH（非酒精性脂肪性肝炎），后者10年內肝硬化發生率高達25%。

非酒精性脂肪性肝病除可直接導致失代償期肝硬化、肝細胞癌等外，還可影響其他慢性肝病的進展，并參與2型糖尿病和動脈粥樣硬化的發病。代謝綜合征相關惡性腫瘤、動脈硬化性心腦血管疾病以及肝硬化為影響非酒精性脂肪性肝病患者生活質量和壽命的重要因素。近期非酒精性脂肪性肝病（以下稱非酒精性脂肪肝）對人類健康的危害不斷增加，成為當代醫學領域的新挑戰。本文對近幾年現代醫學對非酒精性脂肪肝發病機制及治療做了系統回顧，闡明了現代醫學治療NAFLD的機理。

1　發病機制

（1）胰島素抵抗。肥胖和糖尿病患者體內普遍存在胰島素抵抗，引起高胰島素血癥，而胰島素可抑制線粒體的氧化，使細胞內游離脂肪酸濃度增高［1］。過量的游離脂肪酸（Free Fatty Acid，FFA）（外源性或內源性），特別是不飽和FFA在肝內積聚是NASH的發病激發因素［2］。FFA本身有細胞毒性，不僅可損傷肝細胞質、線粒體及溶酶體膜，還可通過加強腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）等細胞因子毒性，引起生物膜損傷，導致線粒體腫脹變性和通透性增加以及肝細胞變性、壞死和炎癥細胞浸潤［3］。此外，目前認為FFA增加與細胞色素PIIE1（cytochromePIIE1，CYPIIE1）的高表達及脂質過氧化反應增強有一定的聯系［4］。最近的研究表明，幾乎所有的NAFLD患者都存在周圍組織和肝臟的胰島素抵抗（IR），而且不一定伴有糖耐量異常或肥胖，但IR的嚴重程度與NAFLD的病情進展相關［5］。隨著研究的深入，現代學者對傳統的“二次打擊”學說有了新的認識，如Day等［6］認為，初次打擊主要為IR。此外，IR與NAFLD的預后也可能有關。Paradis等［7］的研究顯示，胰島素通過上調集落生長因子，在NAFLD發病機制中起關鍵作用。

（2）氧自由基的作用。氧是生物維持活性的必要元素，但其在代謝過程中形成的中間產物——活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS），與生物膜的磷脂、酶和膜受體相關的多價不飽和脂肪酸及核酸等大分子物質起脂質過氧化反應，結果使細胞膜的流動性和通透性發生障礙，引起細胞功能失調甚至破裂、死亡。機體在生理狀態下具有完善的抗氧化機制，包括超氧化物歧化酶（SOD）等酶類和谷胱甘肽（GSH）等非酶類活性氧清除劑。現代研究證實，活性氧增多和活性氧清除劑減少是NASH的重要發病機制［8］。臨床和實驗證據表明，CYPIIE1在脂肪性肝病中表達增強［9］，CYPIIE1具有很強的氧化活性，是ROS的重要來源。高表達的CYPIIE1在氧化基質的同時釋放大量的ROS和自由基。

（3）炎癥反應。①炎性細胞因子。近來細胞因子（CK）在肝臟疾

2　治療

（1）胰島素增敏劑。胰島素抵抗（Insulin Resisance，IR）與NAFLD之間存在著復雜的因果關系，IR可能參與NAFLD的發生與發展，是NAFLD形成的重要因素［13］。IR導致的脂質代謝異常是脂肪肝形成的第一次打擊，改善IR的藥物胰島素增敏劑可能成為治療脂肪肝的有效藥物。

（2）抗氧化劑。在IR的基礎上發生的氧化應激和脂質過氧化損傷，成為NAFLD發病中的第二次打擊，從而導致肝臟炎癥，阻斷氧應激和脂質過氧化反應可能對脂肪性肝炎有治療作用，因此推測抗氧化劑有可能成為治療脂肪性肝炎的有效藥物。

（3）磷酸二酯酶抑制劑。己酮可可堿（PTX）是甲基黃嘌呤的衍生物，它也是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑。通過抑制磷酸二酯酶活性，它可以減少環磷酸腺苷的降解，提高細胞內環磷酸腺苷濃度。但多個研究結論顯示，研究者對于PTX是否能抗NAFLD纖維化各持己見。

（4）減肥藥。肥胖是NAFLD的重要發病因素，身體質量指數（Body Mass Index，BMI）是衡量是否肥胖的重要指標。當BMI＞24 kg/m2時，脂肪肝的發生率為20.9%；當BMI＞26 kg/m2時，脂肪肝發生率增至42.9%；而當BMI＞28 kg/m2時，脂肪肝發生率達到90%～100%。Musso和Shyangdan等［14-15］對NAFLD治療方法所做的系統回顧中指出，減輕體重是唯一被證明有效的治療非酒精性脂肪肝的方法。

（5）降脂藥。至今我國尚缺乏高脂血癥和NAFLD自然史及其影響因素長期隨訪的隊列研究資料，高脂血癥和NAFLD的診治既是當前基礎和臨床研究的熱點也是難點，許多機制問題亟待闡明［16］。現有研究表明，高脂血癥是發生NAFLD的重要危險因素，NAFLD也常出現血脂異常，大約70%的NASH患者合并血脂異常［17］，因此，改善血脂異常是治療脂肪肝的重要目標之一。

3　結語

綜上所述，非酒精性脂肪肝發病機制具有多樣性，并且可以通過炎癥的發生以及線粒體功能障礙而引發病變，但目前在臨床治療此類疾病時，還缺乏比較有效的方案和藥物。對于NAFLD的治療，也應當堅持預防為主，遵從早發現、早治療的原則。對非酒精性脂肪肝檢測手段的發現及研究，將進一步為臨床深入治療本病以及新藥的研發提供有效的理論依據。另外，NAFLD的治療應當在臨床基礎治療的原則上，根據疾病的不同病理狀態去選擇相應的藥物治療，若患者伴有高脂血癥，則應在基礎治療的同時用一些降血脂藥物配合治療，若患者肝功能損害較明顯時，則應選擇肝細胞保護劑和抗氧化劑等相關藥物配合治療。同時，選擇藥物應慎重，盡量避免或減小藥物的副作用，以免進一步加重肝損害。

參考文獻：

［1］We it man M D，FarreII G C，LiddIe C I.Increased hepatocyte CYP2E1 expression in a rat nutritionaI modeI of hepatics teatosis with infIammation ［J］.GastroenteroIogy，1996（111）：16451.

［2］Chitturi S，Farreii G C.Etio-pathogenesis of nonaIcohoIicsteatohepatitis ［J］.Semin Liver Dis，2001，21（1）：27-41.

［3］MavreIis P G，Ammon H V，GIeysteen J J，et al.Hepatic freefatty acids in aIcohoIic Iiver disease and morbid obesity［J］.HepatoIogy，1983（3）：226-231.

［4］戴寧，曾民德.細胞色素P450IIE1與肝病［J］.國外醫學：消化系疾病分冊，1999，19（2）：94-97.

［5］Marchesini G，Brizi M，Bianchi G，et al.NonaIcohoIic fatterIiver disease：a feature of themetaboIic syndrome［J］.DiaBetes，2001，50（8）：1844-1850.

［6］Day C，Janny O.Steatohepatitis：a tale of two“hits”？［J］.GastroenteroIogy，1998（114）：842-845.

［7］Paradis V，PerIemuter G，Bonvoust F，et al.High glucoseand hyperinsulinemia stimulate connective tissue growthfactor expression：a potential mechanism involved inprogressionto fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis ［J］.Hepatology，2001，34（1）：738-744.

［8］WanIess I R，Shiota K.The pathogenesis of nonalco holic steatohepatitis and other fatty liver diseases：a four-stepmodel including the role of lipid release and hepaticvenular obstruction in the progression to cirrhosis［J］. SeminLiver Dis，2004，24（1）：99-106.

［9］Gochee P A，Jonsson J R，Clouston N D，et al.Steatosis inchronic hepatitis C：association withincreased messengerRNA expression of coIIagen I，tumor necrosis factor-alphaand cytoc hrome P4502E1［J］.J GastroenteroI Hepatol，2003，18（4）：386-392.

［10］厲有名，夏維新.脂肪肝現代診療［M］.南京：江蘇科學技術出版社，2003.

［11］Hitturi S，Farre G，Kriketos A，et al.Serum Leptin in NASH CorreIates with hepatic steatosis but not fibrusis：A Nanifestation of Iipoxicity？［J］. Hepatology，2002（36）：403-409.

［12］Wigg A T，Roberts I C，Dymock R B，et al.The role of mall.intestimal bacterial overgrowth and tumornecrosisfactor in the pathogenesis of nonalcoholic steatoepatitis［J］.Gut，2001，48（2）：206.

［13］Grey A，Bolland M，Gamble G，et al.The peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist rosiglitazone decreases bone formation and bone mineral density in healthy postmenopausal women：a randomized，controlled trial［J］.J Clin Endocrinol Metab，2007（92）：1305-1310.

［14］Musso G，Gambino R，Cassader M，et al.A meta analysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease［J］.Hepatology，2010（52）：79-104.

［15］Shyangdan D，Clar C，Ghouri N，et al.Insulin sensitisers in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease：a systematic review［J］.Health Technol Assess，2011，15（38）：100-110.

［16］范建高，潘勤.加強高脂血癥脂肪肝的基礎和臨床研究［J］.實用肝臟病雜志，2011，11（4）：241-242.

［17］Hyogo H，Tazuma S，Arihiro K，et al.Efficacy of atorvastatin for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis with dyslipidemia［J］.M etabolism，2008（57）：1711-1718.■

中圖分類號：R575.1

文獻標識碼：B

文章編號：1671-1246（2016）12-0144-02

基金項目：甘肅省中醫藥管理局2015年課題資助項目（GZK-2015-7）病中的作用已受到密切關注，從肝細胞脂肪變性到脂肪性肝炎、肝纖維化及肝硬化的進展中，CK都起重要作用［10］。參與肝臟疾病的致炎CK很多，主要有TNF-α"、IL-1、IL-2、IL-18等［11］。②腸源性內毒素血癥。近年來有研究發現，在NASH患者中，內毒素血癥也有較高的發病率，血漿中HDL具有強大的滅活內毒素的作用，NASH伴有的低HDL血癥可能有助于其腸源性內毒素血癥的發生。鑒于NASH與酒精性肝炎在病理學上的相似性，推測腸源性內毒素參與NASH的發病［12］。