手性化學(xué)研究的新進(jìn)展*

張來新，朱海云

(寶雞文理學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，陜西 寶雞 721013)

一般而言，將研究手性化合物的結(jié)構(gòu)、制備、理化性質(zhì)、相互轉(zhuǎn)變及應(yīng)用的化學(xué)稱為手性化學(xué)。手性化學(xué)作為一門植根深遠(yuǎn)的新興熱門邊緣學(xué)科，不僅廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、食品、材料等領(lǐng)域，在國計(jì)民生中也占據(jù)極為重要的地位。互為手性的分子是一對立體異構(gòu)體，它們的平面結(jié)構(gòu)相同，但立體構(gòu)型不同，互為實(shí)物和鏡像的關(guān)系，但它們又有著不同的生理活性和藥理活性，在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域，其中的一個(gè)可能具有療效，而另一個(gè)可能無效甚至有毒。因此，在醫(yī)藥學(xué)上對一對手性分子對映體藥物進(jìn)行拆分就顯得尤為重要，以避免對人體的健康構(gòu)成直接或潛在的威脅；在農(nóng)藥的制備和使用中對其外消旋體也要進(jìn)行拆分，以避免使用大量無效甚至有毒有害的對映體，從而消除對植物或環(huán)境造成嚴(yán)重的對映體污染，并誘發(fā)生態(tài)災(zāi)難；手性食品添加劑以外消旋形式食用時(shí)，不僅會影響風(fēng)味，而且無效甚至有毒有害的對映體會產(chǎn)生食品安全問題等。因此，研究設(shè)計(jì)手性合成的新方法、發(fā)現(xiàn)和制備高效手性合成專一催化劑、制備單一構(gòu)型的手性化合物、研究手性識別及手性拆分、以及使用無毒無害的手性化學(xué)品，對保障人類健康長壽，保護(hù)自然生態(tài)環(huán)境及人類社會良性的可持續(xù)發(fā)展具有重要的現(xiàn)實(shí)意義和深遠(yuǎn)的歷史意義。不僅如此，手性化學(xué)在21世紀(jì)的新興熱門領(lǐng)域如生命學(xué)科、環(huán)境科學(xué)、材料科學(xué)、生物學(xué)、能源科學(xué)、納米材料、信息科學(xué)、仿生學(xué)、生物化學(xué)、生物物理、波譜學(xué)等領(lǐng)域也彰顯出潛在而廣闊的應(yīng)用前景，因此它們之間在發(fā)展中相互促進(jìn)、相得益彰。與此同時(shí)，手性化學(xué)在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、國防，特別是在醫(yī)藥學(xué)中應(yīng)用廣泛。

1 手性合成手性拆分及其應(yīng)用

1.1 手性多孔配位聚合物的合成自發(fā)拆分及應(yīng)用

近年來，對純手性多孔配位聚合物的應(yīng)用研究[1]及利用非手性前驅(qū)體合成純手性配合物的研究越來越受到人們的青睞[2-3]。為此，汕頭大學(xué)的陳榮峰等人通過水熱法，利用非手性配體與Cd(NO3)2·4H2O反應(yīng)，制得了三維(3D)外消旋手性多孔配合物A，在配合物A的晶化過程中，發(fā)生了自發(fā)拆分現(xiàn)象，產(chǎn)生了分別屬于P64、P62手性空間群化合物B 和C。單晶X-射線分析表明，配合物A能穩(wěn)定到約400 ℃，故具有較好的熱穩(wěn)定性。當(dāng)加入合適的手性誘導(dǎo)劑時(shí)可獲得純的對映異構(gòu)體，并對對映體有選擇性分離作用[4]。該研究在材料科學(xué)、信息科學(xué)、生命科學(xué)以及化學(xué)、化工、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥及國防領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。

1.2 多糖衍生物雙選擇體手性固定相的制備及識別機(jī)理研究

手性固定相(CSP)的開發(fā)是手性分離領(lǐng)域持久的熱點(diǎn)。近年來，研究人員將多種不同類型手性選擇體(CS)同時(shí)固定于硅膠表面上，得到雙CS型CSP，能夠表現(xiàn)出與單CS型CSP相異的分離能力[5-6]。為此，中國科學(xué)院青島生物能源與過程研究所的黃少華等人將纖維素-三(4-甲基苯基甲酸酯)(CTMB)和直鏈淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(ADMPC)兩種高分子同時(shí)涂敷到氨丙基硅膠表面，制備成了一種多糖衍生物雙CS型CSP，并利用HPLC、NMR等技術(shù)對該CSP的識別機(jī)理進(jìn)行了研究。在NMR識別研究中，觀察不到手性化合物的兩個(gè)對映體存在化學(xué)位移或線性變化，說明該化合物與CTMB的相互作用較弱；但在色譜分離中，手性化合物卻表現(xiàn)出很高的分離度。可能的原因是在該樣品的手性分離中，氫鍵、π-π或偶極-偶極作用等電子效應(yīng)不是主要因素，CTMB的高級結(jié)構(gòu)與化合物的空間匹配作用可能才是產(chǎn)生手性識別的主要原因[7]。

1.3 雙酰肼配位聚集體的合成及對稱性破缺研究

手性配位聚合物由于其在手性分離、不對稱催化、藥物化學(xué)等領(lǐng)域的潛在應(yīng)用而一直是過去幾十年中研究的熱點(diǎn)。即通過巧妙設(shè)計(jì)配位自組裝的可能途徑，研究者發(fā)現(xiàn)了一系列由非手性底物制備得到的手性配位聚合物。為此，福州大學(xué)的盧淑美等人設(shè)計(jì)合成了具有對稱結(jié)構(gòu)的雙酰肼類配體，進(jìn)而研究了其與銅離子的自組裝配位聚合物體系。他們在研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)體系含有吡啶時(shí)，自組裝體系將在吡啶配位作用下形成三棱柱狀絡(luò)合物[Cu9L3(Py)6]，單晶結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn)該絡(luò)合物為手性分子，但相鄰分子通過弱配位鍵相連形成一維結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)中互為對映異構(gòu)的絡(luò)合物分子交替排列，整體結(jié)構(gòu)為中心對稱。若反應(yīng)體系不含吡啶，將形成深色透明的配位聚合凝膠。電鏡表征顯示該凝膠主體結(jié)構(gòu)近似彎曲纏繞的絲帶狀結(jié)構(gòu)，圓二色譜表征則證實(shí)了該凝膠為手性凝膠[8]。該研究將在膠體化學(xué)、分析分離科學(xué)、催化科學(xué)及藥物化學(xué)等領(lǐng)域得到應(yīng)用。

1.4 淀粉與甲殼素衍生物復(fù)合型手性固定相的制備及性能研究

為了解決淀粉衍生物固定相較差的溶劑耐受性和穩(wěn)定性缺陷，同時(shí)保留其優(yōu)良的手性分離性能，武漢工程大學(xué)的張娟等人將甲殼素-二(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)與淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)以不同物質(zhì)的量比(1∶1，1∶4，1∶9)共混合，再涂敷到三個(gè)雙選擇體系復(fù)合型固定相CSP、CSP4、CSP5上。為了進(jìn)行比較，分別制備了相應(yīng)的單選擇體手性固定相CSP1和CSP2。他們的研究表明，有些手性分析物在單一選擇體固定相上分離度較小甚至不能被識別，而在復(fù)合型手性固定相上可達(dá)到基線分離。他們通過甲殼素-二(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)與淀粉共混后得到的復(fù)合型手性固定相相對于淀粉手性固定相來說，手性識別性能未明顯改變，但對有機(jī)溶劑耐受性和穩(wěn)定性明顯提高[9]。該研究將在分析分離科學(xué)、環(huán)境科學(xué)、材料科學(xué)及生命科學(xué)的研究中得到應(yīng)用[10-11]。

2 手性光譜及應(yīng)用

2.1 蓬勃發(fā)展的手性光譜及應(yīng)用

近年來，不對稱催化合成、手性藥物、手性功能材料、手性自組裝、手性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)表征和檢測、手性環(huán)境化學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域成為科技工作者研究的熱點(diǎn)[12-13]。為此，廈門大學(xué)的章慧等人將ECD和VCD光譜測試與電化學(xué)聯(lián)用，將色質(zhì)聯(lián)用與手性光譜技術(shù)結(jié)合，研究了固體ECD光譜的不同測試方法比較、消旋籠絡(luò)合物的拆分、手性多面體籠絡(luò)合物的手性選擇性合成及其絕對構(gòu)型和動態(tài)ECD光譜性質(zhì)、手性席夫堿絡(luò)合物、晶型手性藥物和手性聚集誘導(dǎo)發(fā)光(AIE)化合物ECD和VCD譜比較研究等[14]。該研究在手性藥物、不對稱催化、手性自組裝、手性功能材料、手性環(huán)境化學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域的研究中將得到應(yīng)用。

2.2 晶型手性藥物表征的指紋特征——集成的固體手性光譜

所謂集成手性光譜，既包含上述ECD、VCD和CPL等不同手性光譜技術(shù)，也包含同一手性光譜中采用的不同測試方法，甚至可涉及與之相關(guān)的聯(lián)用技術(shù)，例如將ECD和VCD光譜測試與電化學(xué)工作站聯(lián)用、將色質(zhì)聯(lián)用與手性光譜技術(shù)結(jié)合等[15]。為此，廈門大學(xué)的李丹等人首先選取手性藥物利萘唑胺(LNZA)進(jìn)行研究。LNZA是人工合成的噁唑烷酮類抗菌藥，2000年獲美國FDA批準(zhǔn)，其可用于治療革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌引起的感染、抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成、是腸球菌和葡萄糖球菌的抑菌劑，也是大多數(shù)鏈球菌菌株的殺菌劑。已知LNZA存在著兩種確定的藥物晶型，他們在多年對固體ECD譜研究的基礎(chǔ)上，對上述兩類晶型手性藥物選取合適的濃度得到了其具有指紋特征的集成固體光譜，并對未來建立相關(guān)多晶CAPIS的固體手性光譜標(biāo)準(zhǔn)圖譜具有重要的參考價(jià)值[16]。該研究將在不對稱功能材料、不對稱催化、手性自組裝、手性藥物和手性環(huán)境化學(xué)的研究中得到應(yīng)用。

3 手性化學(xué)在生命科學(xué)中的應(yīng)用

3.1 利用模擬方法研究手性嗜菌蛋白酶及其抑制劑

酶在生命科學(xué)、生物科學(xué)、仿生學(xué)、生物化學(xué)、催化科學(xué)及整個(gè)生命現(xiàn)象過程中起著非常重要的作用[17-18]。為此，延邊大學(xué)的方虎林等人利用分子模擬中的分子對接和分子動力學(xué)模擬的方法，研究了嗜熱菌蛋白酶與其抑制劑之間的相互作用，利用 MM/GBSA 和 MM/PBSA 方法計(jì)算了嗜熱菌蛋白酶與其抑制劑之間的結(jié)合能。通過對 1TLP、1Y3G、1ZDP 和 1Z9G 等擁有不同鋅離子結(jié)合基團(tuán)(ZBG)的復(fù)合物利用相同力場參數(shù)進(jìn)行分子模擬，得到了不同的結(jié)合能。通過模擬數(shù)據(jù) 1TLP 中的 ZBG 表明其與鋅離子結(jié)合得最好，且最穩(wěn)定[19]。該研究將在生命科學(xué)、生物化學(xué)、仿生學(xué)及酶化學(xué)等研究中得到應(yīng)用。

3.2 鈣離子通道的手性蛋白跨膜區(qū)在脂質(zhì)體上的組裝特點(diǎn)及應(yīng)用

利用化學(xué)方法在脂質(zhì)體膜上構(gòu)建離子通道已在20世紀(jì)90年代完成，但生物體系中離子通道形成的生理機(jī)制尚不清楚。為此，大連民族學(xué)院的姜強(qiáng)等人根據(jù)生物體細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中的第二信使——三磷酸肌醇(IP3)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的 IP3受體結(jié)合并誘導(dǎo)鈣離子通道開放，使鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)流入到細(xì)胞基質(zhì)中并引發(fā)相應(yīng)的生理反應(yīng)。生物體內(nèi)的 IP3受體具有高度保守的 6 個(gè)跨膜區(qū)，現(xiàn)已知鈣離子通道的形成與跨膜區(qū)的寡聚化作用有關(guān)，其中跨膜區(qū)(TM5)與跨膜區(qū)(TM6)及連接兩跨膜區(qū)段的 loop 結(jié)構(gòu)與鈣離子通道的形成緊密相關(guān)。他們利用化學(xué)生物學(xué)技術(shù)，通過構(gòu)筑包含單獨(dú)的跨膜區(qū)(TM5)或跨膜區(qū)(TM6)以及兩種跨膜區(qū)的脂質(zhì)體超分子體系，研究了跨膜區(qū)組裝形成鈣離子通道的化學(xué)機(jī)制。他們還利用多肽固相合成儀完成了 IP3受體跨膜區(qū)(TM5)與跨膜區(qū)(TM6)多肽的手性合成，利用單一的人工類脂——肽脂或配合其它天然類脂進(jìn)行脂質(zhì)體的構(gòu)建，通過自組裝方法構(gòu)筑了手性超分子體系，研究了 IP3受體跨膜區(qū)(TM5)與跨膜區(qū)(TM6)單獨(dú)組裝以及共組裝后在脂質(zhì)體膜上的組裝特點(diǎn)[20]。該研究將在生物科學(xué)、生物化學(xué)、仿生學(xué)以及生命科學(xué)的研究中得到應(yīng)用。

4 結(jié)束語

綜上所述，手性化學(xué)作為一門植根深遠(yuǎn)的新興熱門邊緣學(xué)科目前已滲透到21世紀(jì)眾多的熱點(diǎn)學(xué)科及領(lǐng)域，并在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥學(xué)及國防建設(shè)中彰顯出廣闊的應(yīng)用前景。手性合成的設(shè)計(jì)和手性催化合成則是手性化學(xué)領(lǐng)域研究的關(guān)鍵。近年來，世界科學(xué)家在手性化學(xué)及手性合成、手性拆分、手性識別的研究中制備了許多新型手性合成高效催化劑，研究出了新穎的手性合成方法，但真正在手性工業(yè)合成中得到應(yīng)用的技術(shù)還十分有限。而未來手性化學(xué)中的手性合成則要朝著產(chǎn)物立體專一性好、原料價(jià)廉易得、能耗低、原子經(jīng)濟(jì)、產(chǎn)率高、綠色生產(chǎn)的方向發(fā)展。隨著世界科學(xué)家對手性化學(xué)研究的不斷深入，手性化學(xué)必將為人類的文明進(jìn)步、造福人類、可持續(xù)發(fā)展及安康幸福創(chuàng)造新的輝煌。

參 考 文 獻(xiàn)：

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