交泰丸對利血平誘導小鼠抑郁模型的影響*

于澤勝，潘 曄，宋彥奇，張 敏，李 苒，高樹明，李 琳，高 杉，于春泉

（天津中醫藥大學，天津 300193）

·實驗研究·

交泰丸對利血平誘導小鼠抑郁模型的影響*

于澤勝，潘 曄，宋彥奇，張 敏，李 苒，高樹明，李 琳，高 杉，于春泉

（天津中醫藥大學，天津 300193）

[目的]探討交泰丸對利血平誘導小鼠抑郁模型的影響。[方法]采用小鼠強迫游泳實驗（FST）、小鼠懸尾實驗（TST）和小鼠利血平拮抗實驗，通過高效液相色譜（HPLC）測定小鼠海馬和皮質組織中單胺類神經遞質[去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）]含量的變化，探討交泰丸的抗抑郁作用。[結果]交泰丸組方各劑量組均能明顯減少FST和TST的不動時間，并且均能拮抗利血平誘導的小鼠眼瞼下垂和體溫下降，而且可以逆轉NE和5-HT的減少以及降低5-HIAA的含量。[結論]交泰丸具有明顯的抗抑郁作用，并且可以通過調節海馬組織和皮質中NE和5-HT的含量而發揮抗抑郁作用。

交泰丸；單胺類神經遞質；抑郁癥

交泰丸組方首見于《韓氏醫通》，由黃連、肉桂兩味藥物組成，配伍比例（10∶1）。方中黃連生用且用量較大，為君藥，入心經，大苦大寒，意在清心降火除煩，肉桂用量為黃連的十分之一，入腎經，辛甘大熱，其意在制約黃連的苦寒，引火歸元，化氣生津，又不助火。黃連、肉桂配伍具有交通心腎，鎮靜安神的功效，主要治療怔忡不寧，夜寐不安等癥狀。小檗堿、藥根堿、巴馬亭等是黃連的主要成分[1]，有關研究顯示，小檗堿發揮抗抑郁作用是通過調節NO-cGMP-PKG信號轉導通路來實現的[2]。桂皮醛和肉桂酸等是肉桂[3]主要成分，其中桂皮醛具有明顯的鎮靜催眠作用。本研究選擇交泰丸組方中黃連、肉桂（配伍比例為10∶1）作為研究對象。觀察利血平誘導小鼠眼瞼和體溫的變化，以及小鼠海馬和皮質組織中的單胺類神經遞質[去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5－HT）、5-羥吲哚乙酸（5－HIAA）]含量的變化，來揭示交泰丸抗抑郁的作用機制。

1 材料與方法

1.1 實驗器材 開場行為觀察箱（自制），Digibehave雙畫面動物行為視頻分析系統2．1版（上海吉量軟件科技有限公司），數字式電子體溫計（山東東阿阿膠阿華醫療器械有限公司），小鼠灌胃器，Agilent1100高效液相色譜系統(美國Agilent公司），DECADEⅡ電化學檢測器（荷蘭Antec Leyden公司），電子超聲勻漿器（美國Untrasound Technology公司），冷凍離心機（法國Heraeus公司），進樣針（瑞士Hamilton公司）ULTRALOW超低溫冰箱（日本SANYO公司）等。

1.2 實驗藥品 交泰丸組方（制備工藝：按處方比例分別稱取黃連0．2 kg和肉桂0．02 kg，均制成20目粗粉，分別加水提取3次，黃連采用回流提取法，肉桂采用索氏提取法，加水量依次為10、8、8倍，浸0．5 h，提取170、80、40 min，濾過，水浴濃縮備用）；鹽酸氟西汀(百優解，美國禮來公司，批號：1798A)，購自天津中醫藥大學第一附屬醫院藥房。陽性對照藥為鹽酸氟西汀（0．015 g/kg），實驗藥為交泰丸組方低、中、高劑量（1．5、3、6 g生藥/kg），全部藥物使用之前用超純水配制成溶液或混懸液，需超聲溶解。利血平注射液（1 g/L，天津金耀氨基酸有限公司，批號：1005281）。

1.3 實驗動物 健康ICR小鼠，雄性，體質量18～22g，由北京維通利華動物實驗中心提供，合格證編號：SCXK（京）2012-0001。飼養于天津中醫藥大學實驗動物中心，實驗期間保持自由飲水和進食，飼養環境溫度為（24±1）℃，濕度為（55%±5%），適應性喂養7 d后進行實驗。

1.4 實驗方法

1.4.1 實驗分組和給藥 將小鼠按隨機數字表法隨機分為6組，每組10只，分別為空白組、模型組、陽性藥組（鹽酸氟西汀0．015 g/kg）及交泰丸組方低、中、高劑量組（1．5、3、6 g生藥/kg）。各實驗組按照0．01 mL/g給小鼠灌胃，連續7 d。末次灌胃給藥1 h后，模型組及各給藥組立即腹腔注射用生理鹽水配制的2.5 mg/kg利血平溶液，0.01 mL/g，空白組腹腔注射等量生理鹽水。

1.4.2 小鼠強迫游泳實驗（FST） 按照Porsolt RD[4]描述，經Xu[5]稍加修改的方法，給藥1 h后進行實驗，將每只小鼠置于裝有高度為15 cm水（25±1）℃的有機玻璃缸（高20 cm，直徑10 cm）中，使用動物行為視頻分析系統，記錄6 min內小鼠強迫游泳的行為，分析后4 min內小鼠累計不動時間（s），每次操作1只。小鼠在水中呈漂浮狀態，停止掙扎，只有細小的肢體運動以保持頭部浮在水面上為不動時間。

1.4.3 小鼠懸尾實驗（TST） 按照Steru[6]所描述的方法，每只小鼠給藥1 h后進行實驗，將小鼠距尾尖1 cm處倒置懸掛，使用動物行為視頻分析系統記錄6 min內小鼠的絕望行為，分析后4 min內的累計不動時間（s），每次操作1只。小鼠呈倒懸垂狀態，停止掙扎，靜止不動為不動時間。

1.4.4 小鼠開場實驗（OFT） 為確認FST和TST的不動時間是否與小鼠自發活動有關，筆者采用開場實驗進行驗證[7]。每只小鼠在給藥1 h后，置于暗箱（50 cm×50 cm×40 cm，內壁為黑色，用白線將底部平均分成25格）中央，使用動物行為視頻分析系統記錄4 min內小鼠的自主活動行為，分析后3 min內小鼠穿越橫格數量和后腿直立次數，每次測試后及時清理動物排泄物。

1.4.5 小鼠利血平拮抗實驗 參照Bourin[8]所描述的方法，注射利血平1 h后，觀察小鼠眼瞼下垂的情況。將小鼠置于和測試者視線水平高度一致的平面上，按照Sánchez-Mateo[8]報道的評分方法進行觀察并打分，即眼瞼全部睜開：0分；3/4睜開：1分；1/2睜開：2分；1/4睜開：3分；不能睜開：4分。注射利血平2 h后，將數字式電子體溫計插入小鼠肛門內約1.5 cm處，記錄各組小鼠體溫。測定時環境溫度保持在（24±1）℃范圍內，噪音小于40 dB。

1.4.6 小鼠腦組織樣品制備及檢測 小鼠體溫測定完成之后，迅速將其斷頭處死，冰袋上取出腦組織，分離出海馬和皮質組織，稱質量，加入10倍體積的0.1 mol/L高氯酸，勻漿，在4℃，14 000 r/min離心20min，取上清液。測定條件見參考文獻[9]。色譜柱：Waters Symmetry C18column（150 mm×3.9 mm，5 μm）；柱溫35℃；流動相為乙腈：甲醇：水相（3∶19∶78）；流速為1.0 mL/min；進樣量為10 μL，檢測器電壓為+0.7 V，參比電極為銀/氯化銀（Ag/AgCl）。

2 實驗結果

2.1 小鼠FST和TST結果 FST和TST結果見表1。結果表明交泰丸組方各劑量組小鼠強迫游泳和懸尾的不動時間與空白組比較均顯著減少，具有統計學意義（P＜0．01），而與陽性藥組比較無統計學差異。

表1 交泰丸對FST和TST不動時間的影響(s)Tab.1 Effects of Jiaotai pill on immobility time in FST and TST in mice(s)s

表1 交泰丸對FST和TST不動時間的影響(s)Tab.1 Effects of Jiaotai pill on immobility time in FST and TST in mice(s)s

注：與空白組比較，*P<0.05，**P<0.01。

組別 強迫游泳不動 懸尾不動時間 時間空白組 184.40±24.11 92.70±23.21陽性藥組 141.40±22.96**65.40±20.23**交泰丸低劑量組 142.30±20.45**65.20±26.24*交泰丸中劑量組 132.70±20.47**50.30±26.10**交泰丸高劑量組 133.80±33.09**37.90±12.27**動物數10 10 10 10 10劑量（g/kg）–0.015 1.500 3.500 6.500

2.2 小鼠OFT結果 實驗結果見表2，結果表明各組在小鼠開場實驗中穿越橫格數量和后腿直立次數均無顯著減少，無統計學差異。

表2 交泰丸對小鼠OFT中穿越橫格數量和直立次數的影響(s)Tab.2 Effects of Jiaotai pill on the crossing and rearing number of mice in the OFT(s)

表2 交泰丸對小鼠OFT中穿越橫格數量和直立次數的影響(s)Tab.2 Effects of Jiaotai pill on the crossing and rearing number of mice in the OFT(s)

空白組 105.80±15.35 32.50±5.78陽性藥組 096.60±12.42 28.80±2.82交泰丸低劑量組 100.80±11.55 28.70±3.62交泰丸中劑量組 105.80±17.78 30.20±4.49交泰丸高劑量組 110.22±06.69 33.50±4.53組別 劑量（g/kg）–0.015 1.500 3.500 6.500動物數10 10 10 10 10穿越格數 直立次數（s，個） （s，次）

2.3 小鼠眼瞼下垂和肛溫結果 小鼠腹腔注射利血平1 h后小鼠眼瞼下垂和肛溫結果見表3，與空白組相比，模型組眼瞼下垂評分和肛溫具有統計學差異（P＜0．01）。陽性藥組、交泰丸組方低、中、高劑量組與模型組比較，眼瞼下垂評分減小，具有統計學意義（P＜0．01或P＜0．05）。陽性藥組、交泰丸組方低、中、高劑量組均能顯著對抗利血平所致小鼠體溫下降，與模型組比較具有統計學差異（P＜0．01）。

表3 小鼠利血平拮抗實驗中小鼠眼瞼下垂和肛溫情況(s)Tab.3 Antagonist effects of Jiaotai pill on reserpineinduced ptosis and hypothermia in mice(s)

表3 小鼠利血平拮抗實驗中小鼠眼瞼下垂和肛溫情況(s)Tab.3 Antagonist effects of Jiaotai pill on reserpineinduced ptosis and hypothermia in mice(s)

注：與空白組比較，**P<0.01；與模型組比較，#P<0.05，##P<0.01。

眼瞼下垂評分 肛溫（分） （°C）空白組 0 37.48±0.76模型組 3.20±0.63**35.95±0.60**陽性藥組 1.70±1.06##36.67±0.39##交泰丸低劑量組 2.40±0.97#36.86±0.33##交泰丸中劑量組 1.30±1.34##37.10±0.66##交泰丸高劑量組 1.30±1.25##37.14±0.64##動物數10 10 10 10 10 10組別 劑量（g/kg）–0.002 5 0.015 0 1.5000 3.50 00 6.50 00

2.4 海馬組織中神經遞質及其代謝產物的含量結果見表4，與空白組相比，模型組海馬組織中NE和5-HT的含量均明顯減少，具有統計學差異（P＜0．01）。陽性藥和交泰丸各劑量組與模型組比較，均能明顯提高海馬組織中NE和5－HT的含量，且具有統計學差異（P＜0．01）；與空白組相比模型組中5－HIAA的含量升高明顯，具有統計學差異（P＜0．01）；陽性藥組和交泰丸組方的高劑量組能夠顯著降低小鼠海馬組織5－HIAA的含量，與模型組相比具有統計學差異（P＜0．01）。模型組中5－HIAA/5－HT的比值明顯高于空白組，且具有統計學差異（P＜0．01），交泰丸組方中、高劑量組5－HIAA/5－HT比值與模型組比較顯著降低，具有統計學差異（P＜0．05）。

2.5 皮質中神經遞質及其代謝產物的含量 結果見表5，模型組小鼠皮質組織中NE和5-HT含量與空白組相比，顯著下降，具有統計學差異（P＜0．01），而陽性藥組和交泰丸組方各劑量組均能夠升高NE和5－HT的含量，且與模型組比較具有顯著性差異（P＜0．01）。交泰丸中、高劑量組能顯著對抗利血平所致皮質內5－HT代謝產物5－HIAA的升高，與模型組比較具有統計學差異（P＜0．05）。模型組5－HIAA/ 5－HT比值明顯高于空白組，具有統計學差異（P＜0．01），各給藥組與模型組比，5－HIAA/5－HT比值均明顯降低，均具有統計學差異（P＜0．01）。

3 討論

中醫本沒有抑郁癥一詞，根據其臨床表現可歸于郁證范疇，多因情志不暢、氣機郁滯所引起的一類病癥[10]。主要臨床表現為脅肋脹痛、心情抑郁、喜怒無常或失眠等癥。自古以來，中醫藥在防治抑郁癥方面積累了豐富的經驗。近年來國內外專家在抗抑郁藥的研制與開發方面也越來越重視中藥復方、單味中藥及其提取物的研究。交泰丸首見于《韓氏醫通》，而方名出自清代·王士雄《四科簡要方·安神》曰：“生川連五錢，肉桂心五分，研細，白蜜丸，空心淡鹽湯下，治心腎不交，怔忡無寐，名交泰丸。”交泰丸由黃連、肉桂兩味藥物以特殊的配伍比例（10∶1）組成。現代研究證實交泰丸具有明顯的抗抑郁作用[11-13]，周紹華[14]在治療抑郁癥患者時發現，方用交泰丸方加減可以有效緩解患者心慌胸悶、心煩、恐懼、焦慮等癥狀。李峰[15]在使用交泰丸加減治療抑郁癥患者時發現，對有難以入睡,甚則徹夜不眠兼有頭暈耳鳴的患者，往往能取得良好的效果。以上研究發現小檗堿、肉桂或桂皮醛均具有抗抑郁作用，但黃連、肉桂組方具有抗抑郁的作用機制未見報道。

表4 交泰丸治療利血平誘導小鼠抑郁模型海馬組織中單胺類神經遞質及其代謝產物的影響(s)Tab.4 Effects of Jiaotai pill on the concentration of monoamine neurotransmitters and its metabolite in the reserpine-induced depressive mice(s)

表4 交泰丸治療利血平誘導小鼠抑郁模型海馬組織中單胺類神經遞質及其代謝產物的影響(s)Tab.4 Effects of Jiaotai pill on the concentration of monoamine neurotransmitters and its metabolite in the reserpine-induced depressive mice(s)

注：與空白組比較：**P<0.01；與模型組比較：#P<0.05，##P<0.01。

組別 NE 5-HT空白組 150.62±8.12 276.85±15.92模型組 014.69±02.58**037.83±12.07**陽性藥組 107.64±10.16##071.63±12.18##交泰丸低劑量組 028.49±04.80##056.41±05.73##交泰丸中劑量組 047.95±16.81##094.54±15.38##交泰丸高劑量組 058.07±15.04##069.28±07.41##動物數 神經遞質（ng/g海馬組織）6 6 6 6 6 6劑量（g/kg）–0.002 5 0.015 0 1.5000 3.5000 6.5000神經遞質（ng/g海馬組織）組別 動物數空白組模型組陽性藥組交泰丸低劑量組交泰丸中劑量組交泰丸高劑量組6 6 6 6 6 6劑量（g/kg） 5-HIAA 5-HIAA/5-HT– 222.84±07.01 00.81±0.03 0.002 5 414.65±64.69** 12.47±6.13** 0.0150 142.89±50.27##02.00±0.63##1.50 00 469.77±33.71 08.40±1.07 3.50 00 462.43±53.50 05.02±1.11#6.5 000 358.20±53.04 05.20±0.77#

表5 交泰丸治療利血平誘導小鼠抑郁模型皮質組織中單胺類神經遞質及其代謝產物的影響(s)Tab.5 Effects of Jiaotai pill on the concentration of monoamine neurotransmitters and its metabolite in the reserpine-induced depressive mice(s)

表5 交泰丸治療利血平誘導小鼠抑郁模型皮質組織中單胺類神經遞質及其代謝產物的影響(s)Tab.5 Effects of Jiaotai pill on the concentration of monoamine neurotransmitters and its metabolite in the reserpine-induced depressive mice(s)

注：與空白組比較：**P<0.01；與模型組比較：#P<0.05，##P<0.01。

神經遞質(ng/g海馬組織)組別 動物數空白組模型組陽性藥組交泰丸低劑量組交泰丸中劑量組交泰丸高劑量組6 6 6 6 6 6劑量（g/kg） NE 5-HT– 77.12±36.09 303.70±36.89 0.002 5 07.00±01.82**004.17±01.80** 0.015 0 34.55±06.99##073.11±16.15##1.50 00 46.33±06.94##091.70±14.26##3.50 00 47.38±07.83##102.96±13.29##6.5 000 52.82±11.11##114.12±16.40##神經遞質（ng/g海馬組織）組別 動物數空白組模型組陽性藥組交泰丸低劑量組交泰丸中劑量組交泰丸高劑量組6 6 6 6 6 6劑量（g/kg） 5-HIAA 5-HIAA/5-HT– 072.36±32.25 00.24±00.10 0.002 5 259.60±55.56**74.75±40.09** 0.0150 161.93±26.92##02.35±00.83##1.500 0 284.22±44.69 03.12±00.45##3.5000 204.86±16.23#02.03±00.37##6.5000 188.48±08.03#01.68±00.27##

本研究采用了行為絕望實驗，創造一種動物不能逃逸的惡劣環境，導致動物行為絕望的一種模型。此種模型以其簡便，可靠，已廣泛用于抗抑郁劑的篩選和評價。為了進一步驗證其抗抑郁作用，本研究還采用經典的藥物相互作用模型，即利血平誘導小鼠眼瞼下垂和體溫下降抑郁模型，利血平[16]能使單胺類神經遞質如NE、5-HT和多巴胺DA留在囊泡外，被單胺氧化酶降解，從而使NE、5-HT和DA耗竭，引起人生理和行為上的改變。小鼠腹腔注射利血平會出現眼瞼下垂、體溫下降[17]和運動功能抑制的表現，觀察者可依據小鼠眼瞼下垂程度、體溫變化和不動時間來觀察小鼠的抑郁狀態。利血平誘導小鼠模型不僅在宏觀上模仿了抑郁癥患者行為減少、興趣缺乏的行為，也在微觀上模仿了抑郁癥患者NE、5-HT功能降低的改變。因此，本實驗采用利血平誘導小鼠模型，通過對小鼠腦內單胺類神經遞質的含量變化探討交泰丸組方抗抑郁作用的機制。

抑郁癥是一種多因素疾病，發病機制目前尚不明確，仍是醫學領域的研究熱點之一。隨著研究的深入，出現了多個假說，其中大多數學者支持單胺類神經遞質假說[18]，認為抑郁癥的發病與5-HT、NE的含量水平低密切相關[19]。5-HT是由色氨酸代謝而來，主要存在于樞神經細胞和胃腸EC細胞中，是腦內一種重要的神經遞質，其代謝產物主要是5-HIAA。在建立慢性輕度不可預知性應激模型大鼠時肖愛嬌[20]發現，色氨酸羥化酶表達下降與大鼠腦內海馬5-HT降低有關。有關臨床報道指出[21]，抑郁癥患者出現心情低落、食欲減退等癥狀時，腦內5-HT含量明顯降低，經抗抑郁藥物治療后隨著5-HT含量提高，癥狀逐漸改善。進一步研究顯示[22]，背縫神經核（DRN）5－HT系統在抑郁癥等應激相關精神障礙的發生發展中起著重要作用。NE是由多巴胺經酪氨酸羥化酶作用生成，是最早被發現的神經遞質。有關報道示[23]，抑郁癥的發病與患者下丘腦NE濃度降低造成的神經系統功能低下有一定的相關性。因而本研究通過預先給予小鼠一定劑量交泰丸組方，通過對小鼠利血平拮抗實驗進行藥效學研究，并采用HPLC檢測腦組織中單胺類神經遞質的含量，從單胺類神經遞質探討其抗抑郁的作用機制。

本研究通過絕望行為實驗FST和TST，交泰丸組方各劑量組對小鼠不動時間的影響較為明顯，分別與空白組比較均有統計學差異（P＜0．01），在OFT中，各組小鼠實驗結果無統計學差異。由此說明交泰丸組方具有抗抑郁作用，而且不是通過興奮中樞神經系統發揮其抗抑郁作用。小鼠利血平拮抗實驗發現，交泰丸組方各劑量組均能減小眼瞼下垂評分及拮抗利血平引起的體溫下降，通過HPLC對腦內單胺類神經遞質的檢測，結果顯示交泰丸組方可以明顯升高NE和5-HT的含量，而中、高劑量組還具有降低5-HT向5-HIAA的代謝水平，使5-HT含量進一步提高。綜上所述，交泰丸具有明顯的抗抑郁作用，并且可以通過調節海馬組織和皮質中NE和5-HT的含量而發揮抗抑郁作用。

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Antidepressant effect of Jiaotai pills in mice model of depression induced by reserpine

YU Ze-sheng，PAN Ye，SONG Yan-qi，ZHANG Min，LI Ran，GAO Shu-ming，LI Lin，GAO Shan，YU Chun-quan
（Tianjin Uniersity of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

[Objective]To study the effect of Jiaotai pills on depressive model of mice induced by reserpine.[Methods]In the present study,we used forced swimming test,tail suspension test and reserpine antagonistic test to explore the antidepressant effect of Jiaotai pill, and the monoamine neurotransmitters（NE,5-HT,5-HIAA)content changes of hippocampus and cortex were measured by HPLC.[Results]The dosage of Jiaotai pill could significantly reduce the immobility time of forced swimming test and tail suspension experiment, And can antagonize reserpine induced ptosis and body temperature decline in mice,and can reverse NE and 5-HT reduction and reduce the 5-HIAA content.[Conclusion]Jiaotai Pill has obvious antidepressant effect,and can play an antidepressive effect by regulating the contents of NE and 5-HT in the hippocampus and cortex.

Jiaotai pivll;monoamine neurotransmitter;depression

R285．5

A

1672-1519（2016）12-0740-05

2016-07-06）

（本文編輯：馬 英，于春泉）

10．11656/j．issn．1672-1519．2016．12．10

國家自然科學基金項目（81273893）。

于澤勝（1990-），男，2014級碩士研究生，主要研究方向為中藥學。

高 杉，E-mail:bianjibugs@163．com；于春泉，E-mail: ycq-4@163．com。