長鏈非編碼RNA在婦科惡性腫瘤中的研究進展

薛松林，余敏敏

(1.東南大學醫學院，江蘇 南京　210009； 2.東南大學附屬南京市第二醫院 婦產科，江蘇 南京　210003)

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長鏈非編碼RNA在婦科惡性腫瘤中的研究進展

薛松林1，余敏敏2

(1.東南大學醫學院，江蘇 南京210009； 2.東南大學附屬南京市第二醫院 婦產科，江蘇 南京210003)

[摘要]長鏈非編碼RNA(Lnc RNA)是一類長度大于200 nt且無蛋白質編碼功能的RNA分子。目前研究顯示，Lnc RNA可通過參與轉錄激活、基因組印跡以及表觀遺傳等生物學過程激活原癌基因或抑制抑癌基因表達，從而影響腫瘤的發生發展。作者對Lnc RNA在婦科惡性腫瘤中的研究進展作一綜述。

[關鍵詞]長鏈非編碼RNA； 婦科惡性腫瘤； 文獻綜述

隨著人類基因組計劃的完成，認為細胞以“模板DNA- 信使RNA- 功能蛋白”模式行使生物學功能的中心法則受到越來越多的挑戰，占人類基因組98%的無蛋白質編碼功能的非編碼RNA成為人們研究的熱點，以微小RNA(miRNA)和小干擾RNA(siRNA)為代表的RNA- RNA調節網絡的發現，顯示了RNA在生物學上重要地位[1]。隨著測序技術的發展，長鏈非編碼RNA(Lnc RNA)開始進入人們視野。Lnc RNA是一類長度大于200 nt的非編碼RNA，可在轉錄、轉錄后以及表觀遺傳水平等參與基因表達調控，影響細胞的周期、增殖與凋亡及遷移等過程。目前研究表明，Lnc RNA在多種腫瘤的發生發展中起著重要作用，并且Lnc RNA PCA3已應用于前列腺癌早期診斷[2]，預示著Lnc RNA具有良好的應用前景。

宮頸癌、卵巢癌及子宮內膜癌是嚴重危害婦女健康的三大婦科惡性腫瘤，且目前有發病率增高和發病年輕化的趨勢。近年來隨著腫瘤血清標志物、宮頸癌早期篩查技術及醫療衛生水平的發展，婦科惡性腫瘤的早期發現率有了明顯提高，早期患者的預后有較大改善，但晚期患者的療效仍令人不滿意，患者生存時間短、生活質量差。腫瘤的發生、增殖、轉移、放化療抵抗和復發等生物學行為的機制有待從多方面進行更多更深入的研究。Lnc RNA的出現為這些研究提供了新思路和新方向。作者就Lnc RNA在婦科惡性腫瘤中的研究進展作一綜述。

1Lnc RNA與宮頸癌

肺癌轉移相關轉錄產物1(MALAT1)是一段長約7 kb的Lnc RNA，因發現其在非小細胞肺癌中可促進細胞轉移而被命名[3]。目前研究證明，MALAT1在人體多腫瘤組織中表達上調，并主要調節與增殖、轉移相關的基因[4]。在人宮頸癌Caski 細胞系中，抑制MALAT1 的表達可以抑制細胞的增殖和轉移，并使細胞周期多停留在G0、G1期[3]。Jiang等[5]發現，MALAT1在宮頸癌細胞系Caski、Hela、Siha、HCC94中高表達，而在人表皮永生化細胞HaCaT中低表達。宮頸鱗狀細胞標本的檢測檢測結果發現：在HPV 陽性的宮頸鱗癌細胞中MALAT1表達率約為HPV陽性的正常宮頸鱗狀細胞的兩倍，MALAT1在HPV 陰性的正常宮頸鱗狀細胞中不表達。這些結果說明HPV可能是通過促進MALAT1表達從而促進上皮細胞的增殖和轉移。

HOX反義轉錄 RNA(HOTAIR)是首個被發現的具有調控作用的反式轉錄Lnc RNA。它能通過結合多梳抑制復合體2(PRC2)使染色體組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化(H3K27me3)，繼而導致基因沉默[6]。Huang等[7]對218對宮頸癌組織和癌旁組織進行實時定量PCR檢測后發現，HOTAIR在宮頸癌腫瘤組織中高表達，且表達量與腫瘤國際婦產科協會(FIGO)分期、腫瘤大小、腫瘤浸潤程度、患者無瘤生存期、總生存期顯著相關。Kim等[8]對111例宮頸癌患者和40例非癌患者的宮頸組織HOTAIR檢測后也得出相似的結果。此兩項研究均表明HOTAIR可作為宮頸癌不良預后的獨立危險因素。Kim等還在細胞學實驗中證實，HOTAIR能促進血管內皮生長因子和基質金屬蛋白酶9表達，提高腫瘤細胞的增殖侵襲能力。

Sun等[9]使用5對宮頸癌和癌旁組織的基因芯片數據，結合GEO數據庫進行生物信息學分析，篩選出在宮頸癌和癌旁組織中差異表達的長鏈非編碼RNA。結合Lnc RNA- mRNA共表達網絡，他們發現并驗證了Lnc RNA TI17313在宮頸癌組織中高表達，且可以與EZH2結合，抑制E鈣黏蛋白的表達，促進腫瘤細胞增殖和轉移。

也有研究發現，Lnc RNA GAS5在宮頸癌組織中低表達[10]，表達量與FIGO分期、腫瘤轉移與否相關，并可預測預后；Lnc RNA CCH1在宮頸癌組織中高表達[11]，可促進宮頸癌細胞的增殖。

2Lnc RNA與卵巢癌

卵巢癌是婦科惡性腫瘤中死亡率最高的腫瘤，其發病率占女性腫瘤的3%，但卻占因腫瘤死亡人數的5%[12]。在卵巢癌中已經發現多種與其密切相關的Lnc RNAs。Liu等[13]通過芯片測序技術發現，Lnc RNAs MALAT1、H19、UCA1和CCAT1等均在卵巢癌與正常卵巢組織中有差異表達。

INK4基因座反義非編碼RNA(ANRIL)是一條由19個外顯子組成的長鏈非編碼RNA，在基因組中橫跨12.63萬個堿基對，轉錄產物被剪接為長約3 834個堿基的RNA[14]?；蜃螴NK4a、INK4b和ARF均是重要的腫瘤抑制基因，這些基因能激發PRB和p53的抑癌活性；ANRIL通過直接結合INK4b轉錄本并募集PRC2，抑制INK4B- ARF- INK4A基因座上的基因轉錄[15]。Qiu等[16]發現，ANRIL在漿液性卵巢癌中表達增加，且與腫瘤FIGO分期、病理分級、遷移和浸潤相關。進一步實驗驗證，間質表皮轉化因子和基質金屬蛋白酶3在ANRIL影響卵巢癌遷移和浸潤的過程中起著重要作用。

人類Lnc RNA母系表達基因3(MEG3) 是第一個被發現的能夠抑制腫瘤的Lnc RNA，可以與鼠雙微基因2、p53、cAMP和生長分化因子15相互作用[17]。Sheng等[18]檢測卵巢上皮性癌(EOC)和正常卵巢組織發現：在多數EOC中MEG3表達缺失或減少；EOC組織中存在高水平的MEG3基因啟動子區甲基化。 在EOC細胞系中異位表達MEG3后，可抑制細胞增殖及促進凋亡，檢測P53后發現，原來低表達的P53基因被活化。說明MEG3啟動子區甲基化異?？赡苁菍е翬OC發展的重要過程。

人卵巢癌相關轉錄本2(HOST2)是Rangel等[19]于2003年在人類卵巢癌組織中發現的Lnc RNA。與正常組織及其他腫瘤組織比較，它在4種主要類型的卵巢癌組織中均有不同程度高表達，特別是在上皮性卵巢癌中。Gao等[20]通過生物信息學分析發現，HOST2可與miRNA let- 7b綁定。而miRNA let- 7b是已發現的腫瘤抑制分子，其可通過多種途徑影響腫瘤細胞的增殖和遷移。進一步實驗證明，HOST2可作為miRNA let- 7b的“海綿”發揮功能，干擾HOST2表達可下調與miRNA let- 7b相關的內源性轉移促進基因的表達，與此同時，miRNA let- 7b的表達上升。

3Lnc RNA與子宮內膜癌

Lnc RNA- NR_034037是位于重組人轉位蛋白相關因子X(TSNAX)和精神分裂癥斷裂基因1(DISC1)基因間的長鏈非編碼RNA。TSNAX影響類固醇生成因子1的激活轉錄、調節孕酮水平，暗示與婦科腫瘤的關系。已有研究表明，DISC1與精神分裂癥相關，而精神分裂癥與腫瘤發生的負相關性令人遐想。Li等[21]通過高通量測序對9對子宮內膜癌組織和正常組織進行檢測，發現TSNAX- DISC1嵌合體在子宮內膜癌組織一致上調，同時在176對子宮內膜癌和癌旁組織的實時定量PCR檢測也驗證了TSNAX- DISC1融合轉錄本在子宮內膜癌中高表達。進一步深入研究發現，lnc RNA- NR_034037可管理TSNAX- DISC1融合形成，而TSNAX- DISC1融合基因的形成可能與腫瘤形成有關。

重編程相關Lnc RNA(Lnc RNA- ROR)正成為胚胎干細胞領域的焦點之一[22]，其可作為內源性“海綿”抑制miRNA- 145在胚胎分化過程中的作用。miRNA- 145也被證實在腫瘤干細胞中具有重要功能[23]。Zhou等[24]在子宮內膜癌中同樣驗證了Lnc RNA- ROR可通過抑制miRNA- 145從而抑制腫瘤的增殖與轉移。

此外，有報道[16,25- 26]稱，HOTAIR可作為子宮內膜癌不良預后的獨立危險因素，其可影響腫瘤細胞的增殖與侵襲。

4小結

綜上所述，Lnc RNA與參與了婦科惡性腫瘤發生、發展，影響著腫瘤細胞的增殖、轉移、細胞周期等，但目前有關Lnc RNA作用機制的研究較少，尤其是在婦科腫瘤方面。大多數報道僅局限于Lnc RNA在腫瘤組織水平差異表達、腫瘤轉歸與預后判斷等的描述和腫瘤細胞的增殖、凋亡、周期調控和侵襲轉移等生物功能研究，對其確切的作用分子機制尚無深入探索。深入研究Lnc RNA在婦科惡性腫瘤中的功能和機制可加深人們對腫瘤的認識，尋找新的循環腫瘤標志物和發現潛在的治療靶點。

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doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.02.030

[中圖分類號]R737.3

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)02- 0260- 04

[通信作者]余敏敏E- mail：yuminmin324@126.com

[作者簡介]薛松林(1990-)，男，江蘇南通人，在讀碩士研究生。E- mail：443231674@qq.com

[基金項目]國家自然科學基金(81472431)

[收稿日期]2015- 07- 23[修回日期] 2015- 12- 01

[引文格式] 薛松林，余敏敏.長鏈非編碼RNA在婦科惡性腫瘤中的研究進展[J].東南大學學報:醫學版，2016，35(2):260- 263.

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