骨關節炎發病機理的研究進展

張新玉(綜述)， 魏 麗(審校)(上海浦東新區公利醫院風濕免疫科， 上海 浦東新區 200120)

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骨關節炎發病機理的研究進展

張新玉(綜述)， 魏 麗(審校)
(上海浦東新區公利醫院風濕免疫科， 上海 浦東新區 200120)

【關鍵詞】骨關節炎； 炎性因子； 凋 亡

骨關節炎(osteoarthritis，OA)為一種退行性骨關節病，系由于年齡增長、肥胖、勞損、創傷、關節畸形等因素引起的關節軟骨退化、關節邊緣和軟骨下骨反應性增生。現階段OA的發病機制仍尚未闡明，目前普遍認為是力學和生物學因素的共同作用，其結果導致軟骨細胞、細胞外基質及軟骨下骨三者降解和合成失衡[1]，這種失衡與炎性因子介導、細胞凋亡和壓力機制等密切相關。本文就近年來OA發病機制的最新進展做如下綜述。

1 關節的構成特點與OA發病

1.1 關節囊:關節囊為纖維結締組織膜附著于關節軟骨周緣形成的囊。關節囊封閉關節腔，使之成為一個負壓、含少量滑液的密閉腔隙。關節囊富有血管、神經及淋巴管，可通過滑液彌散傳遞等作用，不僅為關節軟骨提供營養物質，也是反饋損傷信息、產生炎性因子及介導炎性反應的特定部位[2]。

OA發病過程中，關節囊的炎性病變發揮重要的作用。早期從滑膜炎性水腫、滲出等病理變化開始，引起關節周圍疼痛、保護性肌痙攣，并作為關節內外異常應力轉導機制的成因之一，參與形成骨贅及游離體，晚期關節囊纖維化、骨化，最終形成畸形、強直，最終關節喪失功能。

1.2 關節軟骨

1.2.1 關節軟骨的構成及其生物力學特性:正常關節軟骨呈淺藍白色，半透明，光滑而有光澤，具有耐磨、傳導關節負荷、吸收震蕩和潤滑關節等功能。其基本組成成分是軟骨基質和軟骨細胞。軟骨基質是由蛋白多糖和膠原組成，其中膠原占50%，多為Ⅱ型膠原纖維，排列規則，即由軟骨下骨板向上延伸，斜向上達軟骨表面，各不同方向的纖維共同組成無數個“網狀拱形結構”。軟骨細胞順膠原纖維方向排列，位于其間，達軟骨表面的膠原纖維平行于關節軟骨呈切線方向走行，形成一切線纖維膜；蛋白多糖占30%；軟骨細胞則與基質的合成、分解有關，是軟骨組成中的活性成分。軟骨基質的組成和排列上的拱形結構決定了軟骨的生物力學特性，即是一種含孔率很高的粘彈生物質，有很好的應力適應性。

1.2.2 關節生物力學性質的改變:軟骨組織較易損傷，當關節軟骨受到反復的小劑量沖擊或>25MPa的單次沖擊均可出現不可逆性損傷。Christian[3]研究發現改變下肢負重關節的負重力學后，最終可形成OA，表明改變關節生物力學是導致OA的重要環節。國內于長隆等切除家兔內側半月板后，改變關節正常運動軌跡，導致關節承受過于集中及過高壓強的壓力，導致關節軟骨框架結構破壞、細胞損傷、基質合成受阻，關節軟骨退變加速，最終形成OA。

2 細胞因子與OA發病

細胞因子在OA的發病過程中起著重要的作用，經實驗或臨床發現與OA發病有關的主要細胞因子有以下幾種。

2.1 IL-1:IL-1是具有廣泛生物學活性的細胞因子，是主要的促炎癥分子。幾乎各種有核細胞均能產生IL-1，主要是由活化的單核細胞或巨噬細胞合成和分泌。IL-l家族是1個由多分子組成的大家族，主要包括IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-18等至少十幾個成員。正常關節的滑液中含有微量IL-1，其中以IL-1β為主，體外培養的正常軟骨細胞和正常的滑膜組織細胞能夠產生微量的IL-1β[4]。

2.1.1 IL-1對軟骨細胞的影響:IL-1β能抑制軟骨細胞增殖和代謝，誘導軟骨細胞去分化，促進軟骨基質降解[5]。Santangelo等[6]研究IL-1β在豚鼠半月板軟骨中的表達，結果表明IL-1β表達數量隨OA的加重而增多。Aigner等[7]報道，IL-1β可影響人軟骨細胞的基因，使之發生明顯變化，IL-1β自身也會出現增殖。在OA中，IL-1可抑制Ⅱ、Ⅳ型膠原纖維的合成，相反可促進Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維的合成，抑制蛋白多糖的合成，導致軟骨細胞變性，抑制軟骨細胞增殖。

2.1.2 IL-1導致軟骨破壞的機制:IL-1在OA中引起軟骨基質破壞的主要原因是IL-1對金屬基質蛋白酶(MMPs)的異常調控。MMPs主要對軟骨細胞外基質的主要成分Ⅱ型膠原和蛋白聚糖具有高度裂解作用，是降解細胞外基質的關鍵酶，對OA軟骨破壞起關鍵性作用[8]。MMPs可以分為膠原酶(MMP-1、3、13)，明膠酶(MMP-2、9)，基質溶解酶(MMP-3、7、10、11)。Tetlon[9]等研究發現MMP-1在人OA滑膜及軟骨組織中明顯增高，表明MMP-1可能在軟骨破壞中發現重要作用。MMP-1能直接切斷對維護關節軟骨完整起重要作用的Ⅱ型膠原，使其型膠原變性裂解，通過降解Ⅱ型膠原，引起關節軟骨的破壞。

2.2 TNF-α:腫瘤壞死因子-α(TNF-α)來源于巨噬細胞、纖維母細胞、軟骨細胞等，是軟骨基質降解的重要介質，在滑膜炎中起重要作用。TNF-α與IL-1只有3%的同源性，并作用于不同的受體，但兩者表現出許多相似的生物學特性，且二者均有協同作用。TNF-α可激活多型核細胞，刺激滑膜細胞的PGE2產生，增加骨、軟骨的破壞。鄧廉夫等研究指出，TNF-α主要促進滑膜成纖維細胞樣細胞增殖功能，并增強滑膜細胞RNA的表達功能，而使滑膜組織纖維性變及滑液中細胞因子水平異常升高，從而改變關節力學特征及軟骨細胞的生活微環境，因此被認為是參與OA關節軟骨退變的途徑之一以及導致OA的軟骨破壞的機制之一。

3 基因調控與OA發病

近些年，研究者更多地關注關節軟骨細胞的正常基因調控模式，這種模式的改變引起了OA的發病。miRNA廣泛存在于生物的基因組，miRNA基因表達具有高度時序性和組織特異性[10]。miRNA的發現揭示了一種新的基因表達調控方式[11]。miRNA可通過調控細胞信號中某些信號分子來調節細胞代謝和發育、促進細胞增殖與分化、調控細胞凋亡。

3.1 miRNA與軟骨細胞:OA與軟骨細胞的分化具有十分密切的關系。研究證明了miRNA參與調控軟骨細胞的分化及代謝過程。Wienholds等[12]研究發現斑馬魚胚胎時期的軟骨組織特異性表達miR140。在發育時期的斑馬魚胚胎，咽弓部位高度表達10種以上的miRNA，提示miRNA可能與軟骨組織密切相關。其他一些物種中同樣表達miRNA，比如雞胚、鼠胚胎發育過程中的軟骨細胞。尤其在小鼠胚胎發育過程中發現了miR140在軟骨組織中的特異性表達。

3.2 miRNA與OA:遍認為在OA中細胞外基質的合成與降解之間的平衡被打亂，導致軟骨的退化及OA的發生。新近的研究發現miRNA與病理狀態的軟骨之間可能的關系給OA的病理學增加了復雜性。

Jones[13]等通過對365例OA患者軟骨組織的研究，發現了16個差異表達的miRNA，這些miRNA可將OA細胞和正常軟骨細胞分門別類。由于類別的不同，miRNA的基因靶向就不同，其作用的方式也不同，因此在OA的發病中發揮促進或抑制作用。前面提到miR140在多種生物的軟骨細胞中表達，在鼠胚胎的軟骨細胞中特異性表達。研究者發現敲除小鼠miR140基因后則可出現OA，相反，miR140過度表達則可改善關節炎性改變。

研究發現，miRNA與細胞因子在OA的發生中存在相互作用關系。IL-1和TNF-α是OA疾病發生中的重要致炎因子。OA關節液MMP-13的表達受致炎因子IL-1的影響，IL-1可抑制miR140的表達。在OA關節軟骨中，miR22的增加伴隨著MMP-13的增加。IL-1和TNF-α可引起關節液中miR155的高表達，對MMP-13產生抑制作用，減輕關節炎癥。另外，Yamasaki等發現[14]，在OA中，經IL-1和TNF-α刺激的關節軟骨中可檢測到miR146的高度表達，提示miR146與IL-1和TNF-α共同作用可能參與OA的關節炎性過程。

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通訊作者:魏 麗

【基金項目】上海浦東新區衛生局衛生科技項目，(編號:PW2012A-11)

【文章編號】1006-6233(2016)04-0666-03

【文獻標識碼】B 【doi】10.3969/ j.issn.1006-6233.2016.04.055