甘露聚糖結合凝集素與糖尿病的研究進展*

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·綜述·

甘露聚糖結合凝集素與糖尿病的研究進展*

溫楚玲 綜述，王燕△審校

(廣東醫學院微生物學與免疫學教研室，廣東東莞 523808)

關鍵詞:甘露聚糖結合凝集素；糖尿病；胰島素抵抗

糖尿病是一種嚴重影響人類生命健康的疾病。隨著社會經濟的發展、人們生活方式的改變(能量攝入增加和運動減少等)及人口老齡化，糖尿病的發病率逐年上升，已成為嚴重的社會公共衛生問題。甘露聚糖結合凝集素(MBL)是固有免疫系統補體中的重要一員，主要由肝細胞合成，作為急性期反應蛋白分泌入血。近年來，隨著MBL相關研究的逐步深入，其與糖尿病的關系備受關注。為深入了解MBL在各型糖尿病發生發展中的作用，特綜述如下，為糖尿病的預防、治療及預后提供新的思路和方法。

1MBL結構和功能

MBL屬于C型凝集素超家族中膠凝素家族成員，具有“郁金香”樣結構，類似補體C1q。成熟MBL肽鏈有4個結構域，自N端至C端依次為富含半胱氨酸的N端區、膠原樣區、頸區和C端糖識別區。完整的人MBL分子是由同質三肽鏈結構亞單位組成的寡聚體，多至六聚體，只有高聚體MBL分子才具有生物學活性。作為一種鈣依賴性糖結合蛋白，MBL可選擇性識別多種病原體表面的糖結構，包括D-甘露糖、L-鹽藻糖、N-乙酰葡萄糖胺、N-乙酰甘露糖胺等，通過凝集素途徑以不依賴抗原抗體反應和經典途徑的方式激活補體系統，從而發揮溶菌、溶細胞、介導炎癥、免疫調節作用，還可與吞噬細胞表面膠凝素受體結合介導調理作用，清除免疫復合物和凋亡細胞等。Nakamura等[1]研究結果表明MBL以Ca2+依賴的方式結合微生物來源和凋亡細胞來源的DNA和RNA片段，促進吞噬細胞對其內吞。MBL還具有誘導細胞凋亡的作用，雷艷梅等[2]發現MBL通過上調U937細胞表面Fas受體的表達從而誘導其凋亡。

2MBL與糖尿病

2.1MBL與1型糖尿病(T1DM)T1DM是一種由T細胞參與介導的自身免疫性疾病，具有顯著的遺傳特點，在一系列環境誘因(如食物成分、化學因素、微生物感染等)的作用下，導致以胰島β細胞進行性損害，引發胰島素分泌絕對不足，而引起高血糖的內分泌代謝疾病。一些研究發現T1DM患者血清MBL高表達，且與其并發癥發生密切相關。Ostergaard等[3]研究結果表明T1DM小鼠模型中MBL表達增加，且與其血糖水平升高相一致。Sildorf等[4]報道T1DM患者MBL 水平高于其兄弟姐妹，且伴隨T1DM特異性細胞因子(IL-1β、IL-12、IL-18和TNF-α)高表達，提示天然免疫系統和MBL在T1DM發生發展中的作用不容忽視。Hansen等[5]發現T1DM患者血清MBL高表達，認為MBL誘導的補體激活可能參與糖尿病腎病的發生機制，且與其嚴重性密切相關。Pavlov等[6]發現MBL及其激活的補體途徑在急性以高血糖為主要誘因的血管功能障礙和心肌病中發揮重要的作用。有關T1DM患者體內MBL的表達水平，亦有學者持有不同的意見和研究結果。Roos 等[7]認為MBL水平的降低作用于胰島素信號受體，引發胰島素抵抗(IR)，進而導致T1DM發生，另外MBL還與糖尿病腎病的發生發展密切相關。由此可見，MBL與T1DM及其并發癥密切相關，但在T1DM及其并發癥發生發展過程中MBL的表達水平和作用機制尚存在爭議，需進一步研究。

2.2MBL與2型糖尿病(T2DM)在糖尿病患者中T2DM占90%以上，其發病率在歐美及亞非地區均呈逐年增高趨勢，尤以發展中國家的增加速度更快，據不完全統計，預計到2025年部分地區可能增至170%，并呈現大范圍流行態勢。T2DM的發病機制主要為IR與胰島β細胞分泌功能受損，二者相互依存、相互作用。近年來研究結果表明MBL在T2DM中發揮著重要作用。秦映芬等[8]發現T2DM患者血中MBL水平顯著降低，尤以合并大血管并發癥的患者更為明顯，從而提示MBL是糖尿病合并血管并發癥的危險因素之一，與病情進展密切相關。陳竹雨等[9]研究結果表明T2DM的發生與MBL Exon I基因突變無直接因果關系，但MBL水平低下可能會加重T2DM的病情。另有學者發現T2DM組血清MBL水平高于健康組[10-11]，此與上述研究結果不一致。MBL個體差異性大[12]，且是一種急性期反應蛋白，在應激狀態，如病原微生物感染、炎癥、外科手術等，其濃度可升高2～3倍[13]。MBL水平差異可能與基因、環境及飲食習慣等因素有關。糖尿病腎病是糖尿病的重要微血管并發癥。武曉慧等[14]發現T2DM患者血清MBL水平升高，與尿膜攻擊復合物呈高度正相關，提示MBL途徑補體激活可能與糖尿病腎病的發生及進展密切相關。Guan等[15]研究結果表明糖尿病腎病患者血清MBL水平遠遠超過健康人，MBL可作為糖尿病腎病的獨立風險因子，提示MBL可能參與糖尿病腎病的發生機制。綜上所述，MBL可調控T2DM及其血管并發癥，利用MBL進行臨床干預及調控，將為T2DM及其并發癥的治療開辟新的途徑，從而提高T2DM患者的生命質量。

2.3MBL與妊娠期糖尿病妊娠期內分泌的改變已成共識，期間雌孕激素的作用，可使胰島增大，β細胞增生，胰島素分泌逐漸增高，形成高胰島素血癥，但通常情況下，胎盤可同時分泌相應激素對抗胰島素的異常增高作用，引發周圍組織對胰島素反應的敏感性下降，即IR。妊娠期存在IR是一種生理性適應性改變,可顯著影響妊娠婦女的三大物質代謝過程,表現為葡萄糖攝取和利用減少，以維持母體一定的血糖水平，滿足胎兒生長和母體中樞神經系統對血糖水平的依賴作用；脂肪分解和氧化增加，可為機體提供足夠的能量來源；蛋白質分解減少，可以滿足胎兒生長的需要。然而，伴隨妊娠期進展，如果IR程度增加，而胰島素分泌代償不足，則機體將出現妊娠期糖尿病(GDM)。

在GDM形成IR過程中，糖脂代謝異常，蛋白(如C-反應蛋白[16])水平改變，以及相關細胞因子、炎癥因子調節機制的改變均參與其中[17]。文獻[18]在研究MBL與IR的相關性時提出，MBL作為一種重要的免疫調節因子，其表達水平的降低與炎癥因子TNF-α等的增高密切相關，兩者可共同促進IR，參與GDM的發生發展過程。袁靜等[19]也發現，MBL基因突變所引發的MBL低表達，可經TNF-α作用觸發IR，最終引起GDM。GDM孕婦血清中可能存在著低水平的MBL，當MBL水平低下時，MBL途徑功能減弱，大量的炎癥因子被激活和釋放，引起IR和糖脂代謝紊亂；GDM的糖脂代謝紊亂和IR又可加重免疫和炎癥反應。另外，MBL基因的多態性可與其他炎癥介質一起或獨立作用，使機體處于慢性低度炎癥狀態，進而參與GDM的發生發展過程[20]。由此可見，如能提高妊娠婦女體內的MBL水平，則有可能通過減少炎癥因子數量而減輕IR，最終達到防治GDM的作用。

3展望

MBL在炎癥反應中發揮重要作用，它調控和制約著眾多的炎癥因子，導致IR和糖脂代謝紊亂，與糖尿病的發生發展密切相關。到目前為止糖尿病還沒有一個特別好的診療和預測指標，MBL檢測方法簡單，費用低廉，實驗穩定性好，如果通過大樣本的實驗可以證實MBL與糖尿病的關系，MBL將為糖尿病的診療和預測提供一個可行性和適用性較高的新指標，為臨床快速診斷帶來巨大幫助。那么究竟是什么原因引起糖尿病患者血清中MBL水平變化，為什么糖尿病患者血清中MBL水平高低與糖尿病患者預后關系密切，有關此方面的研究還有待進一步深入探索。

參考文獻

[1]Nakamura N,Nonaka M,Ma BY,et al.Characterization of the interaction between serum mannan-binding protein and nucleic acid ligands[J].J Leukoc Biol,2009,86(3):737-748.

[2]雷艷梅,王燕,張麗蕓,等.甘露聚糖結合凝集素誘導人白血病細胞系U937細胞凋亡[J].熱帶醫學雜志,2011,11(5):496-499.

[3]Ostergaard JA,Bjerre M,Dagnaes-Hansen F,et al.Diabetes-induced changes in mannan-binding lectin levels and complement activation in a mouse model of type 1 diabetes[J].Scand J Immunol,2013,77(3):187-194.

[4]Sildorf SM,Eising S,Hougaard DM,et al.Differences in MBL levels between juvenile patients newly diagnosed with type 1 diabetes and their healthy siblings[J].Mol Immunol,2014,62(1):71-76.

[5]Hansen TK,Forsblom C,Saraheimo M,et al.Association between mannose-binding lectin,high-sensitivity C-reactive protein and the progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes[J].Diabetologia,2010,53(7):1517-1524.

[6]Pavlov VI,La Bonte LR,Baldwin WM,et al.Absence of mannose-binding lectin prevents hyperglycemic cardiovascular complications[J].Am J Pathol,2012,180(1):104-112.

[7]Roos A,Daha MR,van Pelt J,et al.Mannose-binding lectin and the kidney[J].Nephrol Dial Transplant,2007,22(12):3370-3377.

[8]秦映芬,方桂興,張劼,等.2型糖尿病MBL、hs-CRP的水平及藥物干預對其的影響[J].廣西醫科大學學報,2009,26(5):698-700.

[9]陳竹雨,陳遠崇,賈天軍,等.2型糖尿病患者MBL含量及MBL ExonI 54基因突變相關性研究[J].中國現代醫學雜志,2012,22(34):46-49.

[10]Zhang N,Zhuang M,Ma A,et al.Association of levels of mannose-binding lectin and the MBL2 gene with type 2 diabetes and diabetic nephropathy[J].PLoS One,2013,8(12):83059.

[11]Wang Y,Chen AD,Lei YM,et al.Mannose-binding lectin inhibits monocyte proliferation through transforming growth factor-beta1 and p38 signaling pathways[J].PLoS One,2013,8(9):72505.

[12]Zahedifard S,Rashidi E,Shams S,et al.Mannan-binding lectin serum levels in 593 healthy Iranian children and adults[J].Iran J Allergy Asthma Immunol,2014,13(2):120-124.

[13]Takahashi K.Lessons learned from murine models of mannose-binding lectin deficiency[J].Biochem Soc Trans,2008,36(Pt 6):1487-1490.

[14]武曉慧,唐蕊,黃頌敏,等.MBL途徑補體激活與糖尿病腎病進展的相關性研究[J].西部醫學,2012,24(7):1260-1262.

[15]Guan LZ,Tong Q,Xu J.Elevated serum levels of mannose-binding lectin and diabetic nephropathy in type 2 diabetes[J].PLoS One,2015,10(3):e0119699.

[16]Hawkins M,Braun B,Marcus BH,et al.The impact of an exercise intervention on C - reactive protein during pregnancy:a randomized controlled trial[J].BMC Pregnancy Childbirth,2015,15(1):139.

[17]Huang QT,Huang Q,Luo W,et al.Circulating retinol-binding protein 4 levels in gestational diabetes mellitus:a meta-analysis of observational studies[J].Gynecol Endocrinol,2015,31(5):337-344.

[18]Megia A,Gallart L,Fernandez-Real JM,et al.Mannose-binding lectin gene polymorphisms are associated with gestational diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89(10):5081-5087.

[19]袁靜,叢林.甘露聚糖結合凝集素與妊娠期糖尿病的研究進展[J].中國優生與遺傳雜志,2007,15(9):121-122.

[20]Daher S,Torloni MR,Gueuvoghlanian-Silva B Y,et al.Inflammatory mediator gene polymorphisms and gestational diabetes:a review of the literature[J].J Reprod Immunol,2011,90(1):111-116.

(收稿日期：2015-10-22)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.04.034

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)04-0512-03

基金項目：廣東省衛生廳資助項目(A2014471)；廣東醫學院大學生創新實驗項目(2014ZZDS006)；廣東醫學院大學生創新創業訓練計劃項目(XJ105711405)。

作者簡介：溫楚玲，女，本科在讀，主要從事臨床免疫學研究。△通訊作者，E-mail：309863005@qq.com。