以肝損害為首發表現的血管內大B細胞淋巴瘤1例

郭軍 林蘭意 王嵐 余敏杰 徐玉敏 諸葛傳德 謝青 王暉

?

以肝損害為首發表現的血管內大B細胞淋巴瘤1例

郭軍 林蘭意 王嵐 余敏杰 徐玉敏 諸葛傳德 謝青 王暉

作者單位：200025 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院（郭軍，林蘭意，余敏杰，徐玉敏，諸葛傳德，謝青，王暉）；江蘇省靖江市中醫院（郭軍，王嵐）

患者，女，66歲，橡膠廠退休工人。因“尿色加深2個月，伴乏力納差2周”于2013年10月26日入院。患者于入院前2個月無明顯誘因下出現尿色加深，半月前出現乏力、納差，伴惡心、厭油，午后上腹脹痛，夜尿多，盜汗，體質量減輕2.5 kg，無發熱及嘔吐等。曾就診中醫服“知柏地黃丸”、“生脈飲”調理1周，癥狀無緩解。于2013年10月24日至當地醫院就診，查血生化示ALT89.0 IU/L、AST168.0 IU/L、堿性磷酸酶（ALP）1186.0 IU/L、TBil 119.3μMol/L、DBil 86.5μMol/L，血常規、AFP、CEA無異常，HBs Ag陰性。甲狀腺超聲示甲狀腺左側葉不均質低回聲（性質待定），左側葉濾泡囊腫；PET-CT檢查無異常。擬診“肝損害”收住我院行進一步診治。追問病史，患者2013年4月體檢生化正常。有高血壓20年，口服左旋氨氯地平降壓藥血壓可控制。結節性甲狀腺腫3年，規律隨訪。否認乙型肝炎、結核等傳染病史；無手術外傷及輸血史；無吸煙飲酒史。

入院查體：神志清楚，皮膚鞏膜中度黃染，未見出血點、皮疹、蜘蛛痣，肝掌（＋）。淺表淋巴結未觸及腫大。心肺無特殊。腹部平坦，肝脾肋下未及。肝腎叩擊痛（-），移動性濁音（-），雙下肢無浮腫。輔助檢查：血常規示WBC5.19×109/L、Hb 141 g/L、PLT74×109/L，生化示AST147 IU/L、ALP1214 IU/L、G-GT465 IU/L、TBil 108.2μMol/L、DBil 62.9 μMol/L、Alb 29 g/L、TG2.66 MMol/L、TC9.22 MMol/L，hsCRP43.85 Mg/L，腎功能、血沉正常，甲狀腺功能全套：FT4 20.84 Pm ol/L，余正常，肝纖維化指標HA、IV-C、PC-Ⅲ升高，免疫球蛋白全套：Ig M471 Mg/dL，余正常，腫瘤指標示CA199 231.5 U/ML，AFP、CEA、CA125正常，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒標志物陰性，ANA、ANCA、AMA、SMA、ENA、Ig G4亦均陰性。肝膽胰脾B超：肝脾腫大，肝內回聲增粗，膽囊壁增厚，膽囊萎縮，余無異常。Fibroscan：16.8 kPa。上腹部CT增強：肝臟形態增大，內部未見異常密度，脾臟形態增大，未見明顯異常密度影，胰腺形態大小未見明顯異常，內部未見異常密度，肝內、外膽管無明顯擴張，后腹膜未見明顯增大淋巴結。初步診斷：肝損害，高血壓病。入院后予谷胱甘肽、復方甘草酸苷、苦黃、熊去氧膽酸等保肝利膽退黃，奧克護胃，補充蛋白及降血壓等治療。2周后，患者仍乏力明顯，納差，腹脹，伴惡心、嘔吐數次，嘔吐物主要為胃內容物，無嘔血，復查肝功能示ALT53 IU/L、AST157 IU/L、ALP351 IU/L、G-GT135 IU/L、TBil 111.4 μMol/L、DBil 61.0 μMol/L、Alb 28 g/L，BUN11.4 MMol/L，建議行肝組織活檢以明確病因，但患者及家屬拒絕。同時發現血鈣、淀粉酶、白細胞升高，血小板下降，Ca 3.24 MMol/L，血淀粉酶357 IU/L，WBC18.03×109/L，N％ 23.9％，L％55.4％，Hb 156 g/L，PLT35×109/L。上腹部CT：胰腺外形增大飽滿，密度欠均勻，邊緣毛糙，周圍見條片狀液性密度影，腸系膜渾濁，密度增高。給予密鈣息、博寧降鈣，同時禁食、補液、思他寧抑酶、馬斯平抗感染等治療3 d后，復查血鈣、淀粉酶正常。入院第3周時，肝功能為ALT52 IU/L、AST81 IU/L、ALP166 IU/L、G-GT86 IU/L、TBil 94.1μmol/L、DBil 55.5μMol/L、Alb 23 g/L，但患者臨床不適癥狀進行性加重，同時檢查發現白細胞減少，血小板再次下降，腎功能異常，血常規為WBC2.8×109/L、N％14.7％、L％73.3％、Hb 126 g/L、PLT10×109/L，腎功能：BUN22.6 MMol/L、Cr 152μMol/L。考慮血液系統疾病可能，查血LDH1049 IU/L、β2-微球蛋白18 428 ng/ML。并于11月15日行骨穿，骨髓涂片見異常淋巴細胞14％，活檢示骨小梁間異形幼稚細胞增生，考慮淋巴造血系統惡性腫瘤，結合免疫組化CD20＋，PAX-5＋，Bcl-6＋，MUM-1＋，Ki67（30％）＋，CD3-，CD30-，CD34-，Td T-，Cyclin D1-，CD10-，AE1/AE3-，符合非霍奇金淋巴瘤（彌漫大B細胞型）骨髓侵犯。綜合其臨床表現及免疫分型，最終診斷：高度惡性血管內大B細胞淋巴瘤（IVB期，IPI4分），診斷明確后轉入我院血液科繼續治療。血液科在對癥支持治療基礎上，12月3日行COP化療方案，12月5日加用美羅華化療，此間患者逐漸出現多器官（肝、腎、心）功能衰竭，12月6日死亡。

討論 此患者為老年女性，急性起病，肝功能異常表現為DBil、ALP及GGT升高，CT增強示肝脾腫大，常規排除病毒性肝炎等。患者查AFP正常，CA199升高，但影像學檢查未示膽管擴張，故排除腫瘤、結石等所致梗阻性黃疸。其既往有結節性甲狀腺腫病史，規律隨訪，入院后查甲狀腺功能基本正常，故排除甲狀腺功能異常所致肝損害。患者查自身免疫性肝病抗體全套（ANA、AMA、SMA、ANCA、ENA）均為陰性，但查體示肝掌（＋），肝功能示ALP、GGT明顯升高，肝纖維化指標、肝硬度亦升高，存在慢性肝損害可能，特別是Ig M亦升高，不能完全排除自身免疫性肝病。患者發病前有用藥（中藥及降壓藥）史，亦可能為藥物性肝損害（膽汁淤積型）。入院后予以常規保肝降酶退黃，治療過程中并發急性胰腺炎、腎損害，但作為最有效的診斷標志物Ig G4無異常，可排除Ig G4相關的全身性疾病可能（包括胰腺炎、膽管炎等）。以后的病情演變較為特殊，結合該患者年齡大，病程中出現大量盜汗、體質量減輕、血細胞減少、高血鈣及CA199、LDH、β2-微球蛋白明顯升高等特點，一時不能以原發肝臟疾病解釋，最后經骨穿檢查證實為一種特殊的惡性淋巴瘤。

血管內大B細胞淋巴瘤（IVBCL）屬于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一種，是彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的一種罕見亞型，僅占淋巴瘤的1％［1］，典型表現為淋巴瘤細胞特異性地生長在小血管腔，周圍組織或實質器官中只有很少或沒有淋巴瘤浸潤。常發生于中老年人，中位發病年齡約為60～70歲，男女發病之比為1∶1，臨床表現復雜多變，早期診斷困難，多與受累的器官有關，在歐洲國家，主要以中樞神經系統癥狀和皮膚侵犯相對常見；亞洲國家多為多器官衰竭、肝脾腫大、全血細胞減少和嗜血細胞綜合征為主要表現。發熱、盜汗、體質量減輕在兩者中均常見。多無淋巴結腫大。雖然PET-CT是篩選淋巴瘤的金標準，但血管內大B細胞淋巴瘤與惰性淋巴瘤不同，PET-CT檢查并沒有占位的證據，所以不能以PET-CT沒有發現占位而排除此類淋巴瘤。同時大部分患者伴LDH水平和β2-微球蛋白升高，血沉增快，肝臟、腎臟和甲狀腺功能異常也很常見。故該病表現為高度侵襲性，一般診斷較晚，致死率高，患者預后較差［2］。

本例患者以肝損害為首發表現，臨床癥狀乏力、黃疸突出，影像學檢查示肝脾腫大，無發熱、淋巴結腫大等常見淋巴瘤表現，亦未發現明顯的病灶占位。雖在積極予保肝退黃等治療后肝損害未見明顯加重，但臨床癥候群消瘦、盜汗、乏力等癥狀逐漸明顯，血細胞明顯下降，同時出現腎損害，考慮淋巴瘤侵襲肝臟、骨髓、腎臟等，最終予骨髓活檢及免疫組化明確為IVBCL（IVB期，IPI4分）。該患者雖予淋巴瘤化療，終因一般情況差，多器官功能衰竭而臨床結局不良［3］。

參 考 文 獻

1 崔旭，鄧長安，劉霆，等.血管內大B細胞淋巴瘤1例報告并文獻復習.臨床血液學雜志，2005，18：161-163.

2 陳明月，許小平.血管內大B細胞淋巴瘤研究進展.白血病·淋巴瘤，2010，19：187-190.

3 麻亮亮，袁進，向兵，等.236例彌漫大B細胞淋巴瘤患者臨床特點及預后因素分析.中華血液學雜志，2012，33：768-770.

（本文編輯：賴榮陶）

收稿日期：（2015-08-15）

通信作者：王暉，Email：wanghuirj@163.com