糖尿病腎病的干細胞治療研究進展

孫雅琴 王 晶 李社莉

(延安大學附屬醫院內分泌科，延安市 716000，E-mail：1243731153@qq.com)

綜 述

糖尿病腎病的干細胞治療研究進展

孫雅琴 王 晶 李社莉

(延安大學附屬醫院內分泌科，延安市 716000，E-mail：1243731153@qq.com)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最嚴重的慢性并發癥之一，也是糖尿病患者腎衰竭的主要原因。目前對于DN的治療缺乏有效手段，常用方法有改變生活方式、控制血糖、改善血壓、糾正血脂紊亂和透析治療，有時也應用中藥治療降低尿蛋白，但這些治療效果并不顯著。有條件者可行腎臟移植，但費用昂貴，給家庭、社會帶來沉重的經濟負擔。近年來，隨著干細胞技術的發展，干細胞移植已成為治療許多疾病的有效手段，以干細胞為基礎的再生醫學已嘗試應用于DN的治療。本文就近些年關于DN的干細胞治療研究進展進行綜述。

糖尿病腎病；干細胞；間質干細胞；骨髓間充質細胞；誘導多能干細胞；綜述

近30年來糖尿病患病率顯著增加。1980 年全球成年男性及女性糖尿病患病率分別為8.3%、7.5%，而2008年全球成年男性及女性糖尿病患病率則分別上升至9.8%、9.2%[1]。在我國，糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是導致終末期腎病的主要原因之一。DN的患病率呈快速增長趨勢，糖尿病患者DN患病率達20%～40%[2]。目前尚無有效的治療方法阻止DN的發生和發展，因此，亟需尋找新的治療方法。干細胞是具有增殖和自我更新能力，以及多向分化潛能的未分化細胞。目前干細胞治療成為DN治療方面的研究熱點之一，與之相關的干細胞有骨髓間充質細胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)、脂肪干細胞(adipose-derived stem cells，ADSCs)、人臍帶間充質干細胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells，HUC-MSCs)、內皮主細胞和誘導多能干細胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)等。近年來干細胞移植在治療DN動物模型上已取得了一定的成果。本文就DN干細胞治療的相關研究進展作如下綜述。

1 胚胎干細胞

胚胎干細胞一種高度未分化細胞，具有發育的全能性，在體外可無限增殖，在適當的條件下可以分化為機體的任何類型細胞。但由于具有免疫排斥、定向分化的技術障礙，形成畸胎瘤的危險以及涉及醫學倫理學問題，其相關研究受到約束。

2 間充質細胞治療

目前已有很多研究從不同的角度探究間充質細胞在DN治療中的作用機制，由于間充質細胞不僅具有遷移到損傷組織部位的能力，還有強大的免疫抑制效果，因此，間充質細胞有望成為治療DN的有效方法。但間充質細胞誘導率和移植后存活率低，對實際應用造成不利影響，且其在DN治療方面的研究僅限于動物實驗水平，相關臨床研究有待于進一步開展。

2.1 BMSCs 骨髓中除了造血干細胞之外，還存在另一種成體干細胞——BMSCs。其表面抗原表達CD166、CD99、CD44及 CD105，不表達CD34、CD31、CD117和CD45，能夠促進內皮細胞和平滑肌細胞增殖和遷移[3]。近年來已有不少學者對BMSCs治療DN的效果及機制進行探究。Ezquer等[4]研究表明植入自體BMSCs的DN小鼠胰島素水平并沒有得到提高，但是尿蛋白卻明顯減少、腎臟病理學改變顯著改善、腎臟重量與體重的比值明顯下降，而且可以在小鼠的腎臟和骨髓中發現BMSCs。Pan等[5]經靜脈向糖尿病樹鼩體內移植自體4′，6-二脒基-2-苯基吲哚標記的BMSCs，結果顯示植入BMSCs的糖尿病樹鼩餐后血糖、血肌酐與尿素氮降低，胰島素水平升高，糖尿病樹鼩靜脈內注入BMSCs 21 d后，胰腺和腎臟可以發現BMSCs。Ezquer等[6]的研究結果顯示在腎小球濾過屏障中BMSCs不僅可以起到減少蛋白尿作用，阻止腎小球毛細血管閉塞和維持足突細胞密度，還可以改善腎小球功能和恢復腎小球形態。Lv等[7]發現BMSCs植入治療不僅可以有效地降低DN小鼠的血糖、尿白蛋白排泄率、血肌酐，還可以改善腎小球纖維化，并分析BMSCs無論在體內還是體外都可以通過分泌骨形態發生蛋白7抑制轉化生長因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)/Smad信號通路，從而改善腎小球纖維化。Abdel等[8]的研究結果顯示BMSCs治療可以顯著提高血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和細胞凋亡抑制因子淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)的水平，降低腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、TGF β和Bcl-2相關X蛋白的水平。Lv等[9]發現，在鏈脲佐菌素誘導的DN小鼠模型中，BMSCs移植能有效地降低血糖、尿白蛋白排泄、血肌酐、腎質量指數，改善腎小球纖維化。并分析產生這些效果的可能機制是降低血糖水平和抑制由葡萄糖轉運子1(glucose transporter 1，GLUT1)介導的細胞葡萄糖吸收，從而抑制氧化應激。研究表明BMSCs治療不僅可以阻止蛋白尿的發展，還可以減少足細胞損失，BMSCs的保護作用有部分可能是通過增加BMP-7分泌介導的[10]。上述研究結果提示，接受BMSCs移植的DN小鼠不僅血糖水平有所降低，而且腎臟功能得以改善、腎臟病理改變得到部分逆轉，但是移行到腎臟并存活的BMSCs有限。因此，Zhang等[11]通過超聲靶向微泡破裂(ultrasound-targeted microbubble destruction，UTMD)技術將BMSCs移植到DN小鼠體內，發現與單純地將BMSCs移植到DN小鼠體內相比，應用UTMD技術可以更有效的降低血糖濃度，減輕胰島細胞損傷，增加血管細胞粘附分子的表達和腎臟間質毛細血管的生成。通過抑制TGF-β1表達和上調突觸極蛋白與白細胞介素(interleukin，IL)-10表達降低尿蛋白排泄率減輕腎臟損傷，從而增加BMSCs在腎臟中歸巢和保留。提示UTMD技術可能是將BMSCs植入到腎臟治療DN可靠有效的非侵入性方法。

2.2 ADSCs ADSCs是存在于脂肪組織的多能干細胞，具有分化成脂肪、成軟骨、軟骨和間充質譜系其他細胞的潛能，又稱為脂肪間充質細胞。ADSCs的免疫表型高表達CD29、CD44、CD105、CD166、Flk-1和人類白細胞ABC抗原(human leukocyte antigen ABC，HLA-ABC)，不表達CD31、CD34、CD45、CD184、CD106和人類白細胞DR抗原(human leukocyte antigen DR，HLA-DR)[12]，Zhang等[13]將ADSCs通過尾靜脈注入鏈脲佐菌素誘導的DN小鼠體內，24周后發現小鼠尿蛋白排泄率減少，腎小球肥大和腎小管間質損傷顯著減輕，提示ADSCs可以通過分泌神經營養因子恢復下調的突觸極蛋白表達，從而減輕足細胞損傷。Donizetti-Oliveira等[14]發現沒有接受ADSCs治療伴有腎臟損傷的小鼠6周后腎臟萎縮；而接受ADSCs治療的小鼠腎內IL-6和TNF的mRNA表達下降，IL-4、IL-10和血色素氧化酶1的表達增加，小鼠的腎臟形態保持正常，腎臟出現較少的纖維沉積物，而且腎臟保護作用是在血清TNF-α、角質細胞趨化因子、T細胞激活性低分泌因子和 IL-1α水平降低之后發生的。從而推斷ADSCs治療可以通過早期調節炎癥反應和低氧，改善腎臟功能參數，減少早期腎臟纖維化進展，從而減少腎臟內皮細胞向間質細胞的過度。Ni等[15]發現接受ADSCs治療的DN小鼠腎臟組織發生改變，并提出ADSCs是通過促進腎臟Klotho基因的表達和抑制Wnt/β-蛋白信號通路減輕腎臟損傷。Fang等[16]將自體ADSCs移植到鏈脲佐菌素誘導的DN小鼠體內，發現自體ADSCs植入DN小鼠后，小鼠血漿葡萄糖、膽固醇、甘油三酯、尿素氮和肌酐水平明顯降低，血清胰島素水平增加到適當水平；此外，ADSCs植入還能有效緩解氧化應激，抑制DN小鼠腎組織中的促炎細胞因子和絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路。提示ADSCs的注入可以通過阻斷MAPK信號通路從而抑制糖尿病動物腎臟中炎癥反應。Kim等[17]的研究顯示經尾靜脈植入的ADSCs可以通過減少腎臟p53、c-Jun氨基末端激酶和細胞外信號調節激酶等關鍵信號通路的激活，降低炎癥相關分子的表達，起到保護腎臟的作用。Furuichi等[18]夾閉小鼠左側腎動脈和靜脈45 min造成腎臟缺血再灌注損傷后，再通過尾靜脈注射ADSCs，發現ADSCs主要歸巢到肺部，重復ADSCs注射可以減少急性腎小管上皮壞死和間質巨噬細胞浸潤，同時減少細胞因子和趨化因子的表達。然而，在腎臟中移植的ADSCs低保留和存活率低的問題限制了其應用。Gao等[19]探索將熱敏氯化殼聚糖水凝膠作為ADSCs移植到受損腎臟的載體，發現熱敏氯化殼聚糖水凝膠作為載體不僅可以提高ADSCs在腎臟中的保留和存活，還可以顯著改善腎功能，增加微血管密度和促進管狀細胞增殖，從而提高了ADSCs的作用。雖然脂肪組織很容易大量獲得且取材簡單安全，患者痛苦小，ADSCs具有多項分化潛能、再生能力強，但是ADSCs在DN治療上的研究仍處于早期階段，ADSCs治療DN的確切機制仍需要進一步探索。

2.3 HUC-MSCs HUC-MSCs的免疫表型表達CD13、CD29、CD44、CD49e、CD54、CD90、a-平滑肌肌動蛋白、SH2(CD105)及SH3(CD73)，不表達 CD34、CD45、CD31、CD14、CD106及HLA-DR[20]。齊文文等[21]的研究結果顯示高糖刺激可誘導足細胞發生凋亡和損傷，HUC-MSCs與足細胞共培養可以改善高糖誘導的足細胞凋亡和損傷，從而提出HUC-MSCs可能是通過分泌重組人肝細胞生長因子緩解高糖誘導的足細胞凋亡和損傷的結論。Park等[22]將HUC-MSCs通過尾靜脈移植到伴有腎損傷的糖尿病小鼠體內，4周后發現接受HUC-MSCs移植治療的糖尿病小鼠與未接受HUC-MSCs移植治療的糖尿病小鼠相比，尿白蛋白排泄率降低、平滑肌肌動蛋白減少、腎臟纖維化受到抑制、上皮鈣黏蛋白mRNA增加，在腎臟中可以發現移植的HUC-MSCs，但血糖水平沒有變化。Park等[20]將HUC-MSCs移植到伴有腎損傷的糖尿病小鼠體內后得到與Park等相似的研究結果，同時發現HUC-MSCs能夠抑制TGF-β1誘導的細胞外基質上調和上皮細胞向間質細胞轉化，因此認為HUC-MSCs可能是通過旁分泌作用防治糖尿病腎損傷。

3 內皮主細胞

內皮主細胞是骨髓細胞的一個分支，用于保持血管通暢、重構和維持內環境穩定[23]。在組織缺血或生長因子、細胞因子釋放時，內皮主細胞可以從骨髓中移行至外周血，分化為內皮細胞，最后參與血管修復[24]。不同的標記被用來描述體內循環內皮主細胞，其中包括CD34+含激酶插入區受體(kinase-insert domain receptor，KDR+)、CD133+KDR+和CD34+CD133+KDR+[25]。一方面，糖尿病以微血管和大血管病變為特征，表現出內皮主細胞的功能障礙。高糖環境通過不同的途徑影響內皮主細胞，包括骨髓動員、匯入血流、分化為內皮細胞和歸巢于受損的組織和器官[26]。Leicht等[27]發現與從年輕健康的捐贈者或年齡配對的非糖尿病被試者體內分離出的內皮主細胞相比，從2型糖尿病患者體內分離出的內皮主細胞表現出細胞增殖和遷移能力受損。另一方面，內皮主細胞減少也可能是糖尿病微血管病的致病因素，臨床研究發現內皮主細胞減少和DN有明顯的相關性[28]。最近Desouza等[29]的一項研究顯示，胰島素抵抗的小鼠體內內皮主細胞表現出胰島素信號傳導缺陷而不利于內皮主細胞生存，但是這種情況可以通過敲除內皮主細胞的核轉錄因子-κB基因而逆轉，在胰島素抵抗的小鼠模型中注入已敲除核轉錄因子-κB基因的內皮主細胞可以減少頸動脈血管成形術后血管內膜增生。學者們通過應用抗氧化劑、抗糖尿病藥物(羅格列酮、胰島素)、血管緊張素轉換酶抑制劑，添加內皮主細胞動員劑，改善高糖環境，恢復產生胰島素的B細胞功能，敲除過度表達靶基因等方法可以增加內皮主細胞的數量或保護其正常功能[30-32]，為內皮主細胞治療DN提供可行性方案。研究顯示內皮主細胞可以移行到受損的腎小球處，可能直接參與了腎小球毛細血管的再生[33]。內皮主細胞和DN的關系，提示內皮主細胞不僅有望成為DN的治療方法，還可以作為DN發展的預測指標。

4 iPSCs

iPSCs是將特定的轉錄因子導入終末分化的體細胞重編程而形成的類似于人類胚胎干細胞的多能性細胞。有學者曾將尿液中的腎管狀細胞成功誘導為iPSCs[34]。研究結果[35]顯示在順鉑誘導的急性腎損傷的小鼠模型中腎功能和腎小管嚴重受損，靜脈注入iPSCs派生的腎祖細胞24 h后在腎臟中可以發現iPSCs派生的腎祖細胞，并證明移植細胞能夠整合到小鼠管狀孔，而且移植細胞主要灌注于近端腎小管和集合管，其他器官中(肝、肺、心、脾)數量甚少，從而證明移植的iPSCs派生的腎祖細胞對腎臟的趨向性，并表現出腎功能的顯著改善和腎小管損傷的顯著減輕。Raikwar等[36]用激活素A處理人類iPSCs誘導出內胚層細胞，在視黃酸和角質細胞生長因子存在的情況下內胚層細胞進一步分化并增殖形成胰腺內胚層，在肝細胞生長因子和激動肽4存在的情況下胰腺內胚層細胞進一步培養形成內分泌祖細胞，內分泌祖細胞自發的形成三維胰島細胞團。之后又將iPSCs形成的三維胰島細胞團移植到糖尿病小鼠體內發現所有小鼠的血糖水平均得到有效改善，但移植的iPSCs形成的三維胰島細胞團分泌胰島素可能不似胰島B細胞完全成熟。目前iPSCs治療DN的研究尚處于實驗早期階段，iPSCs調節糖尿病小鼠的血糖水平不如胰腺的有效，并存在iPSCs轉化效率較低且未分化的iPSCs在動物體內有成瘤風險等問題。

5 小 結

DN是糖尿病患者腎衰竭的主要原因，其患病率高，治療手段局限，治療費用高且效果不理想，因此，DN有效治療問題亟需解決。干細胞治療作為一種新的治療方法，其用于DN相關的研究主要集中在BMSCs和ADSCs。研究表明，干細胞主要通過在胰腺和腎臟定植分化以及內分泌和旁分泌的方式提高胰島素水平，降低血糖，改善或部分逆轉DN腎臟的病理改變，降低尿蛋白。但目前如何控制干細胞定向分化、如何使干細胞在糖尿病這樣的內環境中存活下來發揮治療效應、如何明確干細胞參與組織修復的機制等，仍有待解決。設法有效地解決這些問題可能是治療DN具有價值的研究方向。

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孫雅琴(1990～)，女，在讀碩士研究生，研究方向：內分泌與代謝學。

李社莉(1964～)，女，本科，主任醫師，研究方向：內分泌與代謝學，E-mail：ya116116@126.com。

R 587.2

A

0253-4304(2016)08-1135-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.08.24

2016-02-07

2016-04-21)