艱難梭狀桿菌感染的研究現(xiàn)狀

蔣玲玉 鐘永瀧 韓 林 熊 濱

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院 1 重癥醫(yī)學(xué)科，2 心胸外科，南寧市 530021，E-mail：913411045@qq.com)

艱難梭狀桿菌感染的研究現(xiàn)狀

蔣玲玉1鐘永瀧2韓 林1熊 濱1

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院 1 重癥醫(yī)學(xué)科，2 心胸外科，南寧市 530021，E-mail：913411045@qq.com)

艱難梭狀芽胞桿菌屬于條件致病菌，是醫(yī)院獲得性腹瀉的主要病因。艱難梭狀桿菌感染的發(fā)生率呈上升趨勢，患者治療后復(fù)發(fā)率高，嚴(yán)重者可致死亡。本文從艱難梭菌感染的發(fā)病機制、流行病學(xué)、危險因素、治療方面等的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

艱難梭狀桿菌；發(fā)病機制；流行病學(xué)；治療；綜述

艱難梭狀桿菌是一種專性厭氧的產(chǎn)芽孢革蘭陽性桿菌，其以滋養(yǎng)體及芽孢形式在自然環(huán)境中廣泛存在。1935年，霍爾和奧圖爾首次從一名嬰兒大便中培養(yǎng)出艱難梭狀桿菌，其因菌種分離且培養(yǎng)困難而得名[1]。艱難梭狀桿菌同時也是正常人體固有菌群的組成部分，屬于條件致病菌。而艱難梭狀桿菌的休眠體芽孢能在艱難的環(huán)境條件下生存數(shù)十年，并可抵抗多種物理化學(xué)因素。因廣譜和非廣譜抗生素廣泛應(yīng)用于臨床導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，艱難梭狀桿菌感染(Clostridiumdifficileinfection，CDI)的發(fā)生率呈上升趨勢，且由于檢測手段有限以及強毒力株027的出現(xiàn)，導(dǎo)致治療后復(fù)發(fā)率有所升高，約10.1%[2]。暴發(fā)性CDI死亡率高達(dá)62%，診斷和治療的延誤是導(dǎo)致嚴(yán)重CDI出現(xiàn)的主要因素[3]。本文從艱難梭菌感染的發(fā)病機制、流行病學(xué)研究、危險因素、診斷治療等方面進(jìn)行綜述。

1 艱難梭狀桿菌的發(fā)病機制

艱難梭狀桿菌一直是醫(yī)源性腹瀉及抗生素腹瀉的主要病原體。艱難梭狀桿菌可以存在于正常人的消化道系統(tǒng)中。當(dāng)患者接受抗生素治療或者免疫功能低下時，部分耐藥的艱難梭狀桿菌或原有的艱難梭狀桿菌異常增殖而導(dǎo)致患者發(fā)病，屬于內(nèi)源性感染；而通過糞-口途徑方式傳播可致外源性或交叉感染。人體感染艱難梭狀桿菌需要經(jīng)過多個步驟。首先是腸道正常菌群的破壞，以具有代謝活性的滋養(yǎng)體在結(jié)腸內(nèi)增殖和定植，隨后產(chǎn)生并釋放毒素A(即腸毒素)及毒素B(即細(xì)胞毒素)，這兩種毒素是艱難梭狀桿菌致病的主要毒素。除A、B毒素外，艱難梭狀桿菌還可能分泌其他毒素因子，如纖連結(jié)合蛋白A(fibronection-binding protein A，F(xiàn)bpA)、菌毛、Cwp84半胱氨酸蛋白酶等[4]。毒素可通過腸道上皮細(xì)胞，并通過多種胞內(nèi)信號通道使蛋白質(zhì)糖基化，從而導(dǎo)致機體組織細(xì)胞凋亡、誘發(fā)炎癥性反應(yīng)，最終引起患者CDI的臨床表現(xiàn)。輕者為攜帶者狀態(tài)，在健康人群、短期住院患者及長期住院患者中的比例分別為3%、20%～30%和50%；重者可發(fā)展為偽膜性腸炎、中毒性巨結(jié)腸或膿毒癥等。抗生素相關(guān)性腹瀉約有25%～30%是由艱難梭狀桿菌引起，但是對于哪種抗生素引起腹瀉的概率大則沒有明確研究。復(fù)發(fā)CDI同樣是CDI的重要部分，約占10%[2]，復(fù)發(fā)CDI的發(fā)生也是由于艱難梭狀桿菌能夠形成芽孢，其中約33%～75%患者可能因此再次感染新型的艱難梭狀桿菌菌株[5]。最新的CDI感染的分類標(biāo)準(zhǔn)[6]如下：(1)輕中度CDI為腹瀉合并其余癥狀，未達(dá)到重度或者復(fù)雜性CDI標(biāo)準(zhǔn)；(2)嚴(yán)重CDI為血清白蛋白<3 g/dl，合并以下任何一個條件者：血白細(xì)胞(WBC)≥15 000/mm3或腹部壓痛；(3)復(fù)雜CDI診斷：出現(xiàn)以下任何一種情況者：① 因CDI入住ICU；② 低血壓但無論需不需要升壓藥；③ 終末器官功能衰竭(需機械通氣、腎衰竭等)；④ 精神狀態(tài)改變；⑤ 發(fā)熱≥38.5℃；⑥ 腸梗阻或明顯的腹脹；⑦ 血WBC≥15 000/mm3或<2 000/mm3；⑧ 血清乳酸>2.2 mmol/L。

2 CDI的流行病學(xué)研究

艱難梭狀桿菌可存在正常人的消化道，屬于條件致病菌。不同地區(qū)CDI發(fā)生率不同。美國每年發(fā)生艱難梭狀桿菌感染約250 000人。2014年Lopardo等[7]對阿根廷和墨西哥共4家醫(yī)院年齡≥40歲且抗生素使用≥48 h的患者進(jìn)行艱難梭狀桿菌感染率統(tǒng)計，結(jié)果每1 000例住院患者中CDI發(fā)生率為3.1%；住院患者中，阿根廷腹瀉患者達(dá)12%，其中60%因CDI所致，明顯高于墨西哥的4%和41%。歐洲大規(guī)模研究顯示，不同醫(yī)院住院患者CDI發(fā)生率為4.1‰(0.0‰～36.3‰)[8]。2014年西班牙和捷克的研究顯示，住院患者的CDI發(fā)生率為0.1‰[3]。我國艱難梭狀桿菌分離率達(dá)66.7%，臨床報告CDI的患病率較歐美國家低[9]。隨著臨床醫(yī)師對CDI認(rèn)識的增加，近年CDI的死亡率較往年有所下降。2009～2011年美國城市CDI者整體群組及重癥CDI群組30 d死亡率均較2006～2008年有所降低，分別為17.1%比13.1%，31.3%比23.3%[10]。

3 CDI的危險因素

1935年在大便標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了艱難梭狀桿菌，而第1例確診的CDI患者是服用頭孢菌素后最終死于偽膜性腸炎患者。2000年國內(nèi)學(xué)者報告抗生素使用是CDI最主要的危險因素[11]。長期住院、高齡患者、炎癥性腸病患者、免疫功能低下者及糖尿病患者等是高危人群[12]。近年的研究表明，質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)可能是CDI發(fā)生和復(fù)發(fā)的新危險因素。2012年國外一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PPI是CDI發(fā)生的危險因素，CDI復(fù)發(fā)與PPI密切相關(guān)[13]。初發(fā)CDI患者治愈后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的可能性為10.1%，亦與再次應(yīng)用抗生素、衛(wèi)生保健治療、抑酸劑的使用、60 d內(nèi)住院次數(shù)≥2和年齡等因素相關(guān)[2]。Abou等[14]對CDI復(fù)發(fā)、復(fù)雜性CDI及死亡的危險因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示高齡、抗生素及PPI使用均與復(fù)發(fā)CDI密切相關(guān)，且高齡、腎功能不全、WBC升高及存在合并癥時更易出現(xiàn)復(fù)雜CDI，同時高齡、腎功能不全、WBC升高及存在合并癥、低蛋白血癥、菌株027感染的患者30 d死亡率更高。抗生素和PPI同時使用時，初發(fā)和復(fù)發(fā)CDI的風(fēng)險均較單獨使用高。一項基于細(xì)胞基因水平的最新研究表明，PPI可能降低維持結(jié)腸細(xì)胞完整性的基因包括細(xì)胞連接蛋白、膽汁酸的代謝及毒素敏感基因，PPI可能降低這些基因的表達(dá)，從而可致結(jié)腸細(xì)胞損傷而誘發(fā)CDI[15]。CDI的危險因素較多，抗生素應(yīng)用和免疫功能低下是CDI發(fā)生的主要因素，PPI在CDI發(fā)生發(fā)展中的作用也越來越受到臨床的重視。

4 CDI的治療

如果患者存在難辨梭狀桿菌感染的可能性大，不論實驗室結(jié)果如何，都應(yīng)該進(jìn)行針對難辨梭狀桿菌感染的經(jīng)驗性治療，并盡可能停止任何妨礙抗菌作用的藥物應(yīng)用[6]。多數(shù)研究顯示，PPI是CDI的危險因素[13，15]，且需根據(jù)其他消化系統(tǒng)疾病調(diào)整治療，但出現(xiàn)CDI時，PPI使用療程、劑量及是否停用尚缺乏大樣本研究結(jié)果證實。臨床醫(yī)師大多認(rèn)可的乳酸菌及雙歧桿菌經(jīng)多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗研究后發(fā)現(xiàn)，它們并不能預(yù)防艱難梭狀桿菌相關(guān)性腹瀉的發(fā)生[16]。

4.1 抗菌藥物治療 抗菌藥物治療是首選方案，其中甲硝唑和萬古霉素是臨床常用的CDI治療藥物，也是美國感染病學(xué)會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)推薦使用的抗CDI藥物。甲硝唑是唑類的抗生素，以抗厭氧菌為主。萬古霉素是糖肽類大分子抗生素，通過抑制細(xì)胞壁中磷脂和多肽的生成來干擾細(xì)胞壁的合成。2013年IDSA制訂了CDI診治指南，指南指出甲硝唑用于治療輕度CDI患者，而萬古霉素則用于甲硝唑無效、嚴(yán)重或復(fù)發(fā)2次的CDI患者治療[6]。具體如下：輕度至中度CDI患者應(yīng)該給予甲硝唑500 mg/次，3次/d，口服，療程共10 d。若甲硝唑治療5～7 d后無效，應(yīng)及時考慮更換為標(biāo)準(zhǔn)劑量萬古霉素治療。甲硝唑不能忍受或過敏以及孕期或哺乳期婦女，并且為輕至中度CDI患者，應(yīng)當(dāng)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的萬古霉素治療。嚴(yán)重CDI患者應(yīng)給予萬古霉素125 mg/次，4次/d，共10 d。對于口服抗菌藥物不能到達(dá)結(jié)腸的患者，如接受回腸造口術(shù)或結(jié)腸改道術(shù)者，應(yīng)給予萬古霉素灌腸治療，直至患者情況改善。對于無明顯腹脹的嚴(yán)重和復(fù)雜性CDI患者，口服萬古霉素(125 mg/次，4次/d)聯(lián)合靜脈甲硝唑(500 mg/次，3次/d)治療。對于伴有腸梗阻或中毒性結(jié)腸和(或)明顯腹脹的復(fù)雜CDI患者，則給予萬古霉素口服(500 mg/次，4次/d)、萬古霉素灌腸(每次500 mg/500 ml，4次/d)聯(lián)合靜脈甲硝唑(500 mg/次，3次/d)治療。首次CDI復(fù)發(fā)時，可給予初次感染時同樣的治療，如果感染程度嚴(yán)重，應(yīng)給予萬古霉素治療。第2次復(fù)發(fā)時，應(yīng)給予萬古霉素沖擊治療。2011年美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)上市了新型抗CDI藥物，即非達(dá)霉素。它是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其作用機理新穎，主要是通過抑制細(xì)菌的RNA聚合酶而產(chǎn)生迅速的抗CDI作用。該藥有低血漿濃度、高糞便濃度以及抗菌譜窄等特性。2014年一項薈萃分析表明，非達(dá)霉素對CDI的治愈率與萬古霉素相似，但復(fù)發(fā)率明顯低于萬古霉素。雖然沒有對非達(dá)霉素與甲硝唑兩種藥物治療CDI的效果進(jìn)行直接比較，但通過與萬古霉素進(jìn)行間接比較，顯示非達(dá)霉素治療效果明顯優(yōu)于甲硝唑，復(fù)發(fā)率低于甲硝唑[17]。2013年IDSA發(fā)表的CDI診治指南并未提及非達(dá)霉素的治療[6]，可能因為其單價昂貴，增加患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。但是從首次復(fù)發(fā)的CDI患者的長遠(yuǎn)生活質(zhì)量且可以降低復(fù)發(fā)率來看，使用非達(dá)霉素的經(jīng)濟效益明顯高于萬古霉素[18]。

4.2 糞便替代療法 糞便替代療法亦稱糞便移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)，指將健康人糞便中的功能菌群移植至腸道受感染的患者胃腸道內(nèi)，重建具有正常功能的腸道菌群，抑制患者體內(nèi)有害細(xì)菌滋生的治療措施，以此治療腸道和腸道外疾病。Gough等[19]對采用FMT治療復(fù)發(fā)CDI患者，其治愈率高達(dá)92%。2014年的一項多中心回顧性研究中，采用FMT治療80例免疫功能低下的復(fù)發(fā)、難治和嚴(yán)重CDI感染患者，隨訪3～46個月，結(jié)果顯示CDI治愈率為89%[20]。上述兩項研究均無因為FMT導(dǎo)致的死亡病例及繼發(fā)感染報告，不良反應(yīng)發(fā)生率低，約為15%，僅為輕微腹部不適或者自限性腹瀉。2013年一項關(guān)于FMT治療CDI的Meta分析結(jié)果顯示，273例患者中約93%取得臨床緩解，且無不良反應(yīng)[21]。FMT治愈率高，不良反應(yīng)少且程度輕，是治療CDI感染的新型療法。2013年美國制定的關(guān)于CDI的診斷、治療和預(yù)防指南中明確指出，如果給予萬古霉素沖擊治療后出現(xiàn)第3次復(fù)發(fā)，應(yīng)考慮FMT療法[6]。但至今國內(nèi)對FMT的研究較少，可能與大多數(shù)患者難以接受FMT，且可能存在傳播其他一些疾病的風(fēng)險有關(guān)。

4.3 激素治療 激素治療可能對CDI有效。2014年Wojciechowski等[22]開展了一項回顧性隊列研究，觀察了接受抗感染治療的慢性阻塞性肺疾病急性加重期和社區(qū)獲得性肺炎住院患者共532例，結(jié)果表明激素治療可降低該類患者的CDI發(fā)生率。但對于激素使用劑量、使用持續(xù)時間、作用機制等，該項研究并未闡明，尚需大樣本的深入研究。而對于重癥感染、膿毒癥的患者，激素對CDI的影響亦尚無明確的研究結(jié)論。

綜上所述，CDI是條件致病菌，感染嚴(yán)重程度逐年加重，多易發(fā)生于免疫力低下及使用抗生素患者，PPI使用者是新發(fā)現(xiàn)的CDI易感人群。除使用傳統(tǒng)萬古霉素及甲硝唑治療外，目前可選擇非達(dá)霉素治療，其具有很好的抗菌療效且復(fù)發(fā)率最低。FMT則是一種新型的治療方法，有待進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

[1] Hall IC,O′Toole E.Intestinal flora in new-born infants with a description of a new pathogenic anaerobe,bacillus difficilis[J].Am J Dis Child,1935,49(2):390-402.

[2] Zilberberg MD,Reske K,Olsen M,et al.Risk factors for recurrent Clostridium difficile infection (CDI) hospitalization among hospitalized patients with an initial CDI episode:a retrospective cohort study[J].BMC Infect Dis,2014,14:306-313.

[3] Balihar K,Kozak F,Kozeluhova J,et al.Clostridium difficile infection in hospitalized patients at a Czech tertiary center:analysis of epidemiology,clinical features,and risk factors of fulminant course[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2014,26(8):880-887.

[4] Goudarzi M,Seyedjavadi SS,Goudarzi H,et al.Clostridium difficile Infection:Epidemiology,Pathogenesis,Risk Factors,and Therapeutic Options[J].Scientifica (Cairo),2014,2014:916 826.

[5] Barbut F,Jones G,Eckert C.Epidemiology and control of Clostridium difficile infections in healthcare settings:an update[J].Curr Opin Infect Dis,2011,24(4):370-376.

[6] Surawicz CM,Brandt LJ,Binion DG,et al.Guidelines for diagnosis,treatment,and prevention of Clostridium difficile infections[J].Am J Gastroenterol,2013,108(4):478-498;quiz 499.

[7] Lopardo G,Morfin-Otero R,Moran-Vazquez II,et al.Epidemiology of Clostridium difficile:a hospital-based descriptive study in Argentina and Mexico[J].Braz J Infect Dis,2015,19(1):8-14.

[8] Bauer MP,Notermans DW,van Benthem BH,et al.Clostridium difficile infection in Europe:a hospital-based survey[J].Lancet,2011,377(9759):63-73.

[9] Huang H,Wu S,Wang M,et al.Molecular and clinical characteristics of Clostridium difficile infection in a University Hospital in Shanghai,China[J].Clin Infect Dis,2008,47(12):1 606-1 608.

[10]Feuerstadt P,Das R,Brandt LJ.The evolution of urban C.difficile infection(CDI):CDI in 2009-2011 is less severe and has better outcomes than CDI in 2006-2008[J].Am J Gastroenterol,2014,109(8):1 265-1 276.

[11]陳冬梅,陳求剛,陳菊香.艱難梭菌性腸炎21例[J].廣東醫(yī)學(xué),2000,21(6):519.

[12]Lo Vecchio A,Zacur GM.Clostridium difficile infection:an update on epidemiology,risk factors,and therapeutic options[J].Curr Opin Gastroenterol,2012,28(1):1-9.

[13]Kwok CS,Arthur AK,Anibueze CI,et al.Risk of Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics:meta-analysis[J].Am J Gastroenterol,2012,107(7):1 011-1 019.

[14]Abou Chakra CN,Pepin J,Sirard S,et al.Risk factors for recurrence,complications and mortality in Clostridium difficile infection:a systematic review[J].PLoS One,2014,9(6):e98 400.

[15]Hegarty JP,Sangster W,Harris LR,et al.Proton pump inhibitors induce changes in colonocyte gene expression that may affect Clostridium difficile infection[J].Surgery,2014,156(4):972-978.

[16]Allen SJ,Wareham K,Wang D,et al.Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile diarrhoea in older inpatients(PLACIDE):a randomised,double-blind,placebo-controlled,multicentre trial[J].Lancet,2013,382(990):1 249-1 257.

[17]Cornely OA,Nathwani D,Ivanescu C,et al.Clinical efficacy of fidaxomicin compared with vancomycin and metronidazole in Clostridium difficile infections:a meta-analysis and indirect treatment comparison[J].J Antimicrob Chemother,2014,69(11):2 892-2 900.

[18]Nathwani D,Cornely OA,Van Engen AK,et al.Cost-effectiveness analysis of fidaxomicin versus vancomycin in Clostridium difficile infection[J].J Antimicrob Chemother,2014,69(11):2 901-2 912.

[19]Gough E,Shaikh H,Manges AR.Systematic review of intestinal microbiota transplantation(fecal bacteriotherapy) for recurrent Clostridium difficile infection[J].Clin Infect Dis,2011,53(10):994-1 002.

[20]Kelly CR,Ihunnah C,Fischer M,et al.Fecal microbiota transplant for treatment of Clostridium difficile infection in immunocompromised patients[J].Am J Gastroenterol,2014,109(7):1 065-1 071.

[21]Kassam Z,Lee CH,Yuan Y,et al.Fecal microbiota transplantation for Clostridium difficile infection:systematic review and meta-analysis[J].Am J Gastroenterol,2013,108(4):500-508.

[22]Wojciechowski AL,Parameswaran GI,Mattappallil A,et al.Corticosteroid use is associated with a reduced incidence of Clostridium difficile-associated diarrhea:a retrospective cohort study[J].Anaerobe,2014,30:27-29.

蔣玲玉(1989～)，女，碩士，住院醫(yī)師，研究方向：呼吸及危重癥疾病的救治。

熊濱(1955～)，男，本科，主任醫(yī)師，研究方向：急危重癥的臨床救治，E-mail：icuxiong@sina.com。

R 378.8

A

0253-4304(2016)02-0240-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.02.27

2015-08-26

2015-11-19)