自身免疫疾病繼發血小板減少誤診特發性血小板減少性紫癜2例臨床分析及文獻復習

張繼云 王 梅 趙 旌

(新疆醫科大學第二附屬醫院1 風濕免疫科，2 檢驗科，烏魯木齊市 830000，E-mail：jiyunz@sina.com)

自身免疫疾病繼發血小板減少誤診特發性血小板減少性紫癜2例臨床分析及文獻復習

張繼云1王 梅1趙 旌2

(新疆醫科大學第二附屬醫院1 風濕免疫科，2 檢驗科，烏魯木齊市 830000，E-mail：jiyunz@sina.com)

目的 探討自身免疫疾病繼發血小板減少的臨床特點，以減少誤診誤治。方法 在總結2例以血小板減少為首發表現的自身免疫病患者的臨床資料，分析自身免疫疾病繼發血小板減少的臨床表現、實驗室檢查、診斷、治療,并對相關文獻進行復習。結果 自身免疫病患者可能以血小板減少為首發癥狀，其血小板減少一般多為輕中度；患者出血的嚴重程度并不與血小板減少程度有關。結論 血小板減少可以是多種自身免疫病的早期表現，做出診斷時應進一步查找有無原發病，常規行免疫學相關檢查，避免漏診或誤診。

自身免疫疾病；血小板減少；紫癜；特發性血小板減少性紫癜；誤診；并發癥

血液系統損害是自身免疫病主要的系統損害之一，在引起血液系統損害的自身免疫病中，最多見的是系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、類風濕關節炎、混合性結締組織病、原發性干燥綜合征(primary sj?gren′s syndrome，pSS)等。以血小板減少為首發表現的自身免疫疾病在臨床上較為常見，急性嚴重的血小板減少(<20×109/L)常危及患者生命。值得注意的是，以血小板減少為首發癥狀的自身免疫病，容易誤診為特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)，ITP患者也有可能是自身免疫病的早期表現，常出現誤診誤治，給患者造成沉重的心理和經濟負擔，所以早發現、早明確診斷、早進行有效治療顯得格外重要。本文對兩例以血小板減少為首發癥狀的自身免疫病患者的臨床資料進行分析。

1 病歷摘要

病例1：患者女，21歲，漢族，因血小板減少1年，加重1周于2015年5月入院。患者1年前體檢時發現血小板減減少為50×109/L，無牙齦出血、無咳痰帶血絲、無血尿、便血、發熱、關節腫痛等癥狀，就診于血液科，診斷為ITP，給予地塞米松片口服，血小板恢復正常，激素逐漸減量至停用。近1年來患者逐漸出現多關節疼痛、口干、眼干癥狀，未診治。1周前患者自覺月經量較前明顯增多，伴皮膚淤斑、頭昏、全身疲乏，到我院急診，查血常規顯示：白細胞4.85×109/L，血紅蛋白88 g/L，血小板14×109/L。門診以“血小板減少性紫癜”收住血液科。入院查體：體溫36.3℃，脈搏75次/min，呼吸19次/min，血壓120/80 mmHg。神志清楚，精神不振，四肢皮膚散在淤斑，淺表淋巴結未觸及；口唇無發紺，舌體干燥，咽部無充血，扁桃體無腫大； 雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心率75次/min，律齊，無雜音；腹軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及；四肢關節無腫脹畸形，四肢肌力正常；神經系統查體陰性。輔助檢查：網織紅細胞增高；Coombs試驗(-)；彌散性血管內凝血篩選均陰性。骨髓穿刺結果：骨髓增生旺盛，粒系增生活躍，紅系增生旺盛，巨系數目正常，功能差，見到少數產板巨。入院后診斷為ITP，給予地塞米松40 mg/d、丙種球蛋白20 g/d靜脈點滴沖擊治療5 d，血小板升至88×109/L，地塞米松減量，停用丙種球蛋白，血小板下降至23×109/L。查自身抗體：抗核抗體1 ∶2560(+)顆粒型，抗nRNP/Sm抗體 (+)，抗SS-B、SS-A抗體陰性，抗雙鏈DNA抗體陰性，抗中性粒細胞質抗體陰性，免疫球蛋白IgA 5.83 g/L，補體正常；最后確診為SLE，給予甲潑尼龍40 mg/d靜脈點滴、硫酸羥氯喹片200 mg，口服，3次/d，并給予抑酸、補鈣及營養支持治療。治療1周后復查血小板升至162×109/L，糖皮質激素減量至口服，患者病情穩定出院。出院后患者每半月門診隨診1次，監測血常規、肝生化等相關指標，糖皮質激素逐漸減量，目前給予潑尼松10 mg/d，門診隨診7個月余，病情無反復。

病例2：患者女性，36歲，漢族，因皮下淤點淤斑4 d于2015年6月入院。患者4 d前無誘因出現皮下淤點淤斑，以雙下肢較為明顯，未在意，于次日晨起因右上肢碰撞導致手掌大小的皮下出血、淤斑，無皮下血腫，并伴有皮膚瘙癢，故就診于我院。急查血常規顯示血小板4×109/L，白細胞3.45×109/L，門診以“血小板減少性紫癜”收住血液科。患者平素有口干、眼干癥狀，雙眼磨砂感，進食干食需水送服，未診治。患者神志清醒，精神尚可，飲食、睡眠尚可，大小便正常。無發熱、咳嗽咳痰、牙齦出血、鼻出血、腹痛、黑便等，體重及體力無明顯變化。無既往病史。查體：體溫36℃，脈搏80次/min，呼吸16次/min，血壓110/70 mmHg。神志清，精神差，全身皮膚黏膜無黃染，可見四肢皮膚散在淤點、淤斑，全身淺表淋巴結未觸及，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音；心律齊，未聞及病理性雜音；腹軟，無壓痛及反跳痛；四肢關節無腫脹畸形，四肢肌力正常；神經系統查體陰性。輔助檢查：肝腎功能、尿常規、網織紅細胞均正常； Coombs試驗(-)；彌散性血管內凝血篩選均陰性。骨髓穿刺結果：骨髓增生旺盛，粒系增生活躍，紅系增生旺盛，巨系數目多，功能差，見少數產板巨。診斷為ITP，給予地塞米松40 mg/d靜脈注射，4 d后復查血小板無上升，查自身抗體：抗核抗體1 ∶2 560(+)顆粒型，抗SS-B、SS-A/Ro52抗體陽性，抗雙鏈DNA抗體陰性，抗中性粒細胞質抗體陰性；補體正常；眼科Schirmer試驗顯示左側為3 mm，右側為2 mm；淚膜破裂時間試驗雙側均為2 s；角膜染色試驗陽性；唇腺活檢顯示組織內見淋巴、漿細胞浸潤灶2個。最后確診為pSS。給予丙種球蛋白，甲潑尼龍及抑酸、補鈣及營養支持等治療，1周后復查血小板逐漸回升至162×109/L，停用丙種球蛋白，潑尼松減量為60 mg/d，患者病情穩定出院。出院后每半月門診隨診1次，監測血常規、血生化等相關指標，糖皮質激素逐漸減量，目前潑尼松15 mg/d。目前門診隨診6個月余，病情無反復。

2 臨床分析及文獻復習

血小板是由造血干細胞-巨核系祖細胞-原始巨核細胞-幼稚巨核細胞-顆粒巨核細胞-產板巨核細胞分化產生而來，這一過程受多種細胞因子調控，如血小板生成素、白介素-11等，任何一個環節受累均可導致血小板減少。有多種原因可導致血小板減少，其中自身免疫病是繼發性血小板減少常見原因，主要以pSS、SLE以及未分化性結締組織病為主。

SLE是一種自身免疫性疾病，發病緩慢，隱襲發生，臨床表現多樣，是一種涉及多系統和臟器的自身免疫性疾病，血小板減少是其常見的并發癥之一，發病率為7%～30%[1]，大于16%的SLE患者以血小板減少為首發表現[2]。早期以血小板減少為典型表現的SLE患者，往往其他癥狀不明顯，極易誤診為ITP，經數月至數年才出現典型的SLE改變。同時，激素的應用遮蓋和延緩了SLE典型癥狀的出現，是長期誤診的另一重要原因。Mestanza-Peralta等[3]觀察了115例接受脾臟切除術治療的ITP患者，術后7年有14例患者發展為SLE。Hazzan等[4]研究結果發現高滴度的抗核抗體是進展為SLE的特異性指標。 Altintas等[5]通過對365例ITP患兒和108例成年ITP患者進行跟蹤觀察，結果發現在2.1～7.0年時間里有9%的患兒和33%的成年患者出現抗核抗體陽性，只有1例在調查終止時被診斷為pSS，其余無1例發展為SLE或者其他自身免疫性疾病。在ITP患兒中，急性患者抗核抗體陽性率明顯高于慢性患兒，女性、年齡大者進展為SLE的可能性更大。因此，抗核抗體陽性能否作為預測ITP患者進展為SLE或者其他自身免疫病的特異性指標，目前尚無定論；抗核抗體陽性在診斷急性或者慢性ITP中的臨床意義還有待研究，仍然需要進行大規模的臨床調查及統計學分析，以便能更好地提高自身免疫病臨床診斷的準確率。

SLE合并血小板減少發病機制復雜[6]，原因可能有：(1)與SLE患者血清中的抗磷脂抗體有關。由于血小板富含磷脂，易受到抗磷脂抗體作用而變形并被脾臟等網狀內皮系統“扣留”導致最終破壞。(2)和巨核細胞的分化異常有關。骨髓造血祖細胞體外半固體培養發現SLE患者的巨核細胞集落形成明顯低于正常人。(3)抗血小板膜糖蛋白(platelet membrane glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa和抗GPⅠb～Ⅸ或GPⅣ可與血小板膜糖蛋白結合直接破壞血小板，引起血小板減少[7]。(4)和SLE患者脾功能亢進有關。(5)與SLE患者Treg細胞數量降低有關。有研究發現，SLE合并血小板減少患者調節性T細胞(regulatory cell，Treg)細胞數量顯著低于ITP患者，因此推測Treg細胞與SLE及其他自身免疫性疾病合并血小板減少的發病有關[8]。其中前兩個原因在SLE合并血小板減少的發病過程中起主要作用。

pSS又稱自身免疫性外分泌腺體病，引起血液系統損害以血小板減少為主。pSS繼發血小板減少的發生率在國外為5%～15%，國內為23%[9]，部分患者無典型的干燥癥狀，在首診時被容易誤診為 ITP，但是隨著病情的進展，部分患者特別是年輕女性患者，可表現出皮疹、口干、眼干、疲乏等干燥綜合征臨床表現，需篩查自身抗體、唇腺活檢、淚流量測定、角膜熒光染色等檢查明確診斷。近年來研究報告pSS出現血小板減少與免疫異常相關，抗心磷脂抗體-IgG、血小板抗體可能參與pSS合并血小板減少的發病；伴有血小板減少的pSS患者可能更容易出現腎功能損害[10]。目前研究認為，pSS繼發血小板減少主要的發病機制是由于CD4細胞活性增強、數量增多，造成其釋放的細胞因子使B淋巴細胞活化、增殖，從而產生多種自身抗體，發生多種免疫反應導致血小板破壞[11]。

在自身免疫病血液系統損害中，血小板減少一般多為輕中度，即血小板計數在(30～90)×109/L，少數患者表現為血小板重度減少，但是患者出血的嚴重程度并不一定與血小板減少的程度有關，一些患者血小板減少至10×109/L以下，但并不一定表現出明顯或嚴重的出血傾向。目前研究認為血小板減少大部分是由血小板膜特異性抗原糖蛋白抗體(GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ)和促血小板生成素受體抗體，造成血小板破壞增多所致。B細胞活化因子、瘦素等通過影響B細胞活化及促進Th1細胞功能強化、Treg細胞減少造成機體免疫系統紊亂，導致血小板減少[12]。自身免疫病繼發血小板減少的因素有多種，如骨髓巨核細胞系抑制、分化障礙、多種自身免疫抗體、脾大、血小板分布異常以及藥物影響等。但仍有許多領域有待進一步研究。如骨髓巨核細胞生成及分化受抑制的具體環節，患者體內還具有哪些沒有被發現的自身抗體等沒有深入研究的領域。

血小板減少是自身免疫病患者臨床表現之一，并不需要特殊治療，但是有部分患者血小板減少可導致顱內、消化道等出血危及生命，需要進行針對血小板減少的治療。目前在自身免疫病相關的診治指南中對于血小板減少并沒有特異性治療手段，主要是治療原發病，并參考相應血液病的治療方法。急性期給予大劑量的激素治療是最主要方法，同時可聯用丙種球蛋白沖擊治療，但是在激素減量過程中容易出現病情反復。對糖皮質激素有依賴，不能減量的患者可以加用硫酸羥氯喹、達那唑等藥物，如上述治療無效，需應用免疫抑制劑治療，低劑量的環磷酰胺、環孢素對于血小板減少均有效。有研究證實，生物制劑利妥昔單抗治療自身免疫疾病合并血小板減少有效率為61.6%[13]。白介素-1治療免疫性血小板減少有效。內科保守治療無效者可采用脾臟切除術，但是復發率高達50%～66%，對于血栓性血小板減少性紫癜來說，血漿置換仍被認為是首選治療方法[14]。總之，任何一種治療方法都有其優缺點，需要根據患者的病情以及經濟條件等綜合考慮采用何種治療方法，以達到最佳的效果。

因此，對于血小板減少患者，應詳細詢問病史，在診斷ITP時，應進一步查找有無原發病，常規篩查ANA、抗雙鏈-DNA、ENA和抗心磷脂抗體等自身抗體。對于年輕女性、兒童患者尤其要重視，特別是合并其他血液學異常，血小板反復下降者，要考慮自身免疫病的可能。部分患者即使當時不具備診斷自身免疫病的條件，有可能在幾個月，甚至幾年后才表現出自身免疫性疾病的特點，所以應動態觀察，定期行免疫學相關檢查，任何血清學的異常都不應該忽視，充分及時評估結締組織疾病的可能性，早期做出診斷，避免漏診或誤診，以便讓患者得到及時正確的治療。

[1] Park SH,Kim JY,Kim SK,et al.Regulatory T-cells in systemic lupus erythematosus-associated thrombocytopenia:a comparison with idiopathic thrombocytopenic purpura [J].Lupus,2010,19(7):888-889.

[2] Karpatkin S.Autoimmune thrombocytopenic purpura[J].Semin Hematol,1985,22(4):260-288.

[3] Mestanza-Peralta M,Ariza-Ariza R,Cardiel MH,et al.Thrombocytopenic purpura as initial manifestation of systemic lupus erythematosus[J].J Rheumatol,1997,24(5):867-870.

[4] Hazzan R,Mukamel M,Yacobovich J,et al.Risk factors for future development of systemic lupus erythematosus in children with idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Pediatr Blood Cancer,2006,47(5 Suppl):657-659.

[5] Altintas A,Ozel A,Okur N,et al.Prevalence and clinical significance of elevated antinuclear antibody test in children and adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura[J].J Thromb Throbolysis,2007,24(2):163-168.

[6] 梁彩霞,任紅波,吳 斌,等.以出血為首發表現的系統性紅斑狼瘡12例分析[J].中國誤診學雜志,2006,6(3):567-568.

[7] Macchi L,Rispal P,Clofent-Sanchez G,et al.Anti-platelet antibodies in patients with systemic lupus erythematosus and the primary antiphospholipid antibody syndrome:their relationship with the observed thrombocytopenia[J].Br J Haematol,1997,98(2):336-341.

[8] 張幼莉,龐學豐,韓 蕾,等.原發性干燥綜合征103例血液學變化[J].臨床內科雜志,2001,18(1):55-56.

[9] 黃翠平,青玉鳳,魏 錦,等.原發性干燥綜合征合并血小板減少患者的臨床特點及其發病機制分析[J].山東醫藥,2015,55(12):88-90.

[10]Talal N.Sjogren′s syndrome[M]//Schumachen HR Jr.Primer on the rheumatic diseases.9th ed.Atlanta:Athritis Fuoundation,1998:136-138.

[11]Ziakas PD,Routsias JG,Giannouli S,et al.Suspects in the tale of lupus-associated thrombocytopenia[J].Clin Exp Immumol,2006,145(1):71-80.

[12]隋 濤,薛 峰,趙海豐,等.小劑量利妥昔單抗治療慢性特發性血小板減少性紫癜療效分析[J].中華血液學雜志,2010,31(3):161-163.

[13]Mar N,Mendoza Ladd A.Acquired thrombotic thrombocytopenic purpura:puzzles,curiosities and conundrums[J].J Thromb Thrombolysis,2011,31(1):119-121.

張繼云(1974～)，女，碩士，主治醫師，研究方向：風濕免疫。

R 593.2

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0253-4304(2016)02-0270-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.02.39

2015-11-07

2016-01-18)