多西他賽聯合比卡魯胺應用于前列腺癌治療的不良反應及處理

曹洪富 諸明娜

(南京醫科大學附屬無錫第二人民醫院藥劑科，江蘇 無錫 214002)

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多西他賽聯合比卡魯胺應用于前列腺癌治療的不良反應及處理

曹洪富 諸明娜

(南京醫科大學附屬無錫第二人民醫院藥劑科，江蘇 無錫 214002)

目的 評價多西他賽聯合比卡魯胺應用于前列腺癌治療的不良反應及處理方式。方法 對15例前列腺癌患者的臨床資料進行回顧性分析，根據具體情況給予多西他賽聯合比卡魯胺治療，觀察其不良反應情況。結果 15例患者中有13例能夠評價其主客觀療效以及不良反應；治療后，開始時血前列腺特異性抗原(PSA)均有下降，治療過程中共有7例患者出現去勢綜合征，3例出現骨質疏松癥，6例出現肝毒性反應，2例出現男性乳房女性化，5例出現貧血，予以對癥處理后均可緩解，隨訪第1年，12例患者血PSA降至正常；第2年7例病情穩定，3例下降不滿意或出現反跳，改用其他方式，至隨訪結束，10例患者存活，4例死于前列腺癌進展，1例死于其他疾病。結論 多西他賽聯合比卡魯胺治療前列腺癌患者的治療有一定的療效，但在治療期間應注意觀察，加強監測，并給予及時處理，提高前列腺癌患者的用藥安全性，提高生活質量。

多西他賽； 比卡魯胺； 前列腺癌； 不良反應

前列腺癌是男性生殖泌尿系統發病率第三位的腫瘤性疾病，已經成為影響我國男性健康的重要腫瘤之一，目前50%～70%的晚期前列腺癌主要采用雄激素剝奪治療[1]。比卡魯胺是促黃體生成素釋放激素類似物，能夠抑制腦垂體促黃體生成素合成，降低血清睪酮水平，達到與睪丸切除術相同的去勢治療效果，但是經過一段時間的內分泌治療后，大部分患者都將不可避免地出現雄激素非依賴情況[3]，失去抗雄激素治療效果， 需要輔以化學藥物治療，而以往化療效果并不理想。有研究指出多西他賽對去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)有著很好的療效，但比卡魯胺以及多西他賽的治療不良反應均較多且療程長，影響患者的治療耐受性以及依從性[3]，故在用藥過程中需對不良反應進行嚴密觀察，及時采取相應的措施，確保用藥安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2014年6月間我院收治的15例中晚期前列腺癌患者，均經過病理檢查證實為前列腺癌，年齡60～92歲，平均年齡(76.8±6.5)歲，入選/可評價13例，KPS評分均>70分，血清PSA 3.7～109 ng/mL，Gleason評分2～4分，本研究經過我院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患者給予比卡魯胺50～100 mg/d治療，同時予以多西他賽(賽諾菲-安萬特公司生產)75 mg/m2加入0.9 %氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，每3周1次，于1.5～2 h內輸注完畢，所有患者在每次化療前均重新計算體表面積以及藥物用量，化療期間予以行心電、血氧飽和度以及血壓監護，于床旁備氣管切開包。每個療程均復查血PSA，并進行疼痛評價，有能夠測量的病灶者每隔2個療程復查1次CT。

1.3 療效及不良反應判定標準 血PSA下降>50%，且維持>3周則為治療有效[4]；疼痛緩解：軟組織、骨轉移灶縮小治療后PSA無反應或軟組織、骨轉移灶無明顯變化，但是疼痛感明顯緩解[5]；進展：PSA無明顯反應或軟組織、骨轉移灶無得到控制；藥物毒性分級采用WHO抗癌藥物毒性反應分級(Ⅰ～Ⅳ)級標準[6]。

2 結 果

2.1 近期療效 15例患者治療期間內進行了3～49個月的隨訪，15例患者中有13例能夠評價其主客觀療效以及不良反應，其中有效7例，疼痛緩解5例，進展1例，15例患者治療后，開始時PSA均有下降，隨訪第1年，12例患者血PSA降至正常；第2年7例病情穩定，3例下降不滿意或出現反跳，改用其他方式，至隨訪結束，10例患者存活，4例死于前列腺癌進展，1例死于其他疾病。

2.2 不良反應情況 去勢綜合征：本組出現7例，主要表現為性欲減退、勃起功能障礙、智力下降、心理障礙-精神抑郁、生理活動以及整體活動能力均明顯減退。骨質疏松：本組出現3例，主要表現為腰背痛以及關節痛，骨密度(BMD)檢測顯著下降。肝毒性反應：本組出現6例，主要表現為轉氨酶高于正常值的2倍以上。男性乳房女性化：本組中共出現2例，其主要表現為乳房腫脹及觸痛。貧血：本組中共出現5例，其主要表現為血紅蛋白下降(降幅為10%～25%)。

3 討 論

研究[7]表明，雄激素對前列腺癌的發生發展過程中扮演著十分重要的角色，前列腺癌最初是與雄激素有關的，目前大部分的治療方法仍是采取手術或藥物去勢治療方法，但是大部分的腫瘤都存在復發的情況，這可能與雄激素阻斷不完全或是癌細胞從雄激素依賴性轉為非依賴性有關。

通過本次研究結果發現，多西他賽聯合比卡魯胺應用于CRPC的治療效果較好，比卡魯胺屬于一類競爭性雄激素受體拮抗劑，能夠使得雄激素失去調節前列腺癌細胞生長的作用，還能夠誘導細胞凋亡并抑制前列腺癌細胞的生長，但比卡魯胺與雄激素受體的親和力高于氟他胺4倍，其血漿消除半衰期較長且服用方便，單一應用比卡魯胺100 mg已被批準應用于局部晚期無遠處轉移前列腺癌的治療，且總體安全性以及耐受性均較好，但是長期用藥后患者不可避免出現去勢抵抗現象[8]，影響治療效果，故需聯合化療。多西他賽是一類半合成紫杉類抗腫瘤藥物，能夠起到廣譜的抗腫瘤活性，多西他賽在下調轉錄、細胞增殖、有絲分裂以及腫瘤的發生過程中的某些基因，通過抑制雄激素受體而發揮治療前列腺癌的作用。

去勢綜合征是最常見的不良反應，本研究中的發生率為46.67 %(7/15)，多出現于去勢治療后1年內，而大多數在停藥后能夠自行恢復。本研究中有3例患者出現骨質疏松并發癥，發生率為20 %，若在用藥期間出現腰背痛以及關節疼痛癥狀則需要警惕骨質疏松的發生，文獻[9]報道指出，接受去勢治療患者中，每年患者的骨密度將下降4%～15%，其病理生理機制為骨質吸收增加以及形成減少，最終引起骨質丟失以及骨質疏松，特別是腰椎以及股骨頸部分最為明顯，患者有腰背痛以及關節痛，需要鑒別是前列腺癌骨轉移還是藥物引起的骨質疏松疼痛，治療期間需要定期BMD。本研究中有6例患者出現肝臟毒性反應，發生率為40 %，其主要表現為暫時性、中等程度的轉氨酶升高，所以在治療開始后每月需復查1次肝功能，若轉氨酶超過正常值的2倍以上，則應立即停止治療，男性乳房女性化是由于抗雄激素制劑在下丘腦部位阻斷了雄激素受體，干擾了睪丸以及下丘腦的反饋機制，引起黃體生長激素增多，在停藥后大多可自行恢復。本研究中共有5例患者出現治療后貧血并發癥，發生率為33.33 %，這是由于雄激素阻斷治療后使得前列腺癌患者3～6個月內產生血紅蛋白以及紅細胞壓積水平下降，而血紅蛋白量的下降則是一類正細胞、正色素性貧血，無伴有骨髓替代過程，而在治療期間，每2～3周應檢測1次外周血紅蛋白含量、紅細胞計數及壓積，以發現貧血并發癥。

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[7] Petrelli F,Vavassori I,Coinu A.Radical prostatectomy or radiotherapy in high-risk prostate cancer:a systematic review and metaanalysis[J].Clin Genitourin Cancer,2014,33(16):215-224.

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[9] Pond GR,Berry WR,Galsky M D.Neutropenia as a potential pharmacodynamic marker for docetaxel-based chemotherapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer[J].Clin Genitourin Cancer,2012,38(19):239-245.

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