急性鏈球菌感染后腎小球腎炎

寧小元　焦曉靜　徐家云

(1.河南科技大學第一附屬醫院 腎內科　河南 洛陽　471003； 2.鄭州大學人民醫院 腎內科　河南 鄭州　450003)

?

急性鏈球菌感染后腎小球腎炎

寧小元1焦曉靜2徐家云1

(1.河南科技大學第一附屬醫院 腎內科河南 洛陽471003； 2.鄭州大學人民醫院 腎內科河南 鄭州450003)

鏈球菌；腎小球腎炎；發病機制；臨床特征；治療

急性鏈球菌感染后腎小球腎炎(Post-streptococcal acute glomerulonephritis，PSAGN)是指以血尿、高血壓、腎小球濾過率下降為特點，與A組鏈球菌感染有關的腎小球疾病，其典型的病理表現為彌漫性增生性腎小球腎炎。盡管PSAGN是最常見的腎小球疾病之一，但其發病機制仍不是很清楚；除以上典型臨床表現外，又發現PSAGN具有其他非典型的臨床表現，給臨床上PSAGN的診斷與治療帶來一定的困難。

1　流行病學特征

PSAGN作為A組鏈球菌感染后的非化膿性疾病，主要流行于發展中國家[1]，據統計，全球每年約有472 000例急性鏈球菌感染后腎小球腎炎患者，其中大多為兒童患者，在一些發達國家也可見到臨床表現嚴重的老年患者。PSAGN 的發病率受氣候和生態環境的影響，在以鏈球菌所致膿皮癥為地方病的熱帶地區，其發病率較高[2]，除膿皮癥外，肺炎、登革熱、水痘[3]等均可導致PSAGN。在不同時間階段，PSAGN的發病率不同，1984-1989年PSAGN流行期，圣地亞哥的PSAGN發病率為0.132/1 000，是1980-1983年的2倍，后來其發病率降至0.017/1 000，在PSAGN流行期，大多數病例都是膿皮癥相關PSAGN。近年來，隨著世界衛生條件的提高，膿皮癥相關PSAGN的發病率明顯降低，但咽炎相關PSAGN的發病率變化不大[4]。

2　病因與發病機制

2.1病因PSAGN的主要致病菌為A組β溶血性鏈球菌12型，此外，最近研究發現M蛋白1，2，4，12，25，49，57，59，60，61型以及獸疫鏈球菌均可導致PSAGN。由于A組β溶血性鏈球菌性咽部和皮膚感染發生率在男女中并無差異，但男性PSAGN發病率高于女性，因此推測這種發病率的差異可能是男女易感性不同所致[5]。曾有學者報道，相對于健康人，PSAGN患者中HLA-DRW4增高；最近的一項研究中，32例PSAGN患者HLA-DRB1×03011顯著增高(46.9%)，而380例健康對照只有19.2%，說明人類白細胞抗原(HLA)與PSAGN也存在一定的相關性[6]。

2.2發病機制早在20世紀，Schick等就認識到，PSAGN的發病是由抗原-抗體免疫復合物形成所致，此后，多種可能的機制被發現，但其確切的發病機制仍不是很清楚。目前認為有以下幾種發病機制：①循環免疫復合物形成。該免疫復合物形成于血液循環，主要由腎炎相關鏈球菌致病抗原與其抗體組成，沉積于腎小球毛細血管，導致相應的病理及臨床改變。②原位免疫復合物形成伴補體的二次激活。無論是沉積的還是形成的原位免疫復合物，都可通過經典途徑激活補體系統，進而吸引循環中的炎癥細胞，炎癥細胞及腎小球細胞釋放多種生物活性產物，引起免疫損傷和炎癥。③炎性細胞浸潤。粒細胞、單核細胞及巨噬細胞可在趨化因子和促炎因子的作用下直接浸潤腎小球細胞，造成腎小球損傷，這種炎性細胞的浸潤與蛋白尿的嚴重程度有關。④腎炎相關鏈球菌致病抗原作用。目前研究較多的兩種抗原是：腎炎相關鏈球菌纖溶酶受體(NAPlr)和鏈球菌熱源性外毒素B(SPE B)。

NAPlr是一種具有甘油三磷酸脫氫酶(GAPDH)活性的纖溶酶結合蛋白，Takashi等[7]發現25例發病在2周內的PSAGN患者，腎穿組織內均有NAPlr沉積，而正常腎組織中NAPlr呈陰性；也有研究者在APSGN患者尿液中檢測到了NAPlr，并且證實APSGN患者尿液中的纖溶酶活性顯著高于IgA腎病患者及健康者。有學者認為，NAPlr造成腎小球損傷有兩種可能的途徑：①NAPlr通過激活補體途徑，促進內皮下免疫復合物沉積；②NAPlr被鏈球菌激活后，結合于腎小球，捕獲纖溶酶，從而造成腎小球基底膜的損害[5]。

SPE B為惡性侵襲性鏈球菌感染時所產生的一種致病因子[8]，是一種分子量為42 kDa的陽離子半胱氨酸蛋白酶原，可分解成分子量為28 kDa的活性蛋白酶。有研究表明，SPE B在PSAGN的發病過程中起關鍵作用，早期Vogt等報告了PSAGN患者腎小球內存在一種鏈球菌陽離子細胞外基質抗原，后來被證實為SPE B。最近，Takashi等[9]通過免疫熒光實驗，也發現PSAGN患者腎小球有SPE B的沉積，并且沉積部位均伴有NAPlr的沉積。SPE B可通過旁路途徑激發補體瀑布式反應，促進趨化因子和IL-6的分泌，誘導炎癥反應和內皮細胞黏附分子的表達，造成腎小球損傷。除此之外，SPE B既可誘導單核細胞的增生，也可能是導致鏈球菌感染相關急性間質性腎炎的一個因素[10]。

3　臨床表現與實驗室檢查

3.1臨床表現PSAGN常發生于急性上呼吸道感染后的1～6周，在潛伏期，多只有尿的異常，潛伏期過后，將出現急性腎炎綜合征的表現，即出現肉眼或鏡下血尿、蛋白尿、水腫、高血壓及不同程度的腎損傷，甚至發展為急性腎衰竭。在臨床中，大部分患者均表現出蛋白尿，而出現典型腎炎綜合征的患者只占5%～10%。除以上臨床表現外，PSAGN還可表現出其他不常見的臨床表現，如可逆性后部腦病綜合征[11]、膽囊壁增厚、葡萄膜炎、聲門下水腫、溶血性貧血[12]及輕微的尿檢異常和典型Henoch-Schonlein紫癜皮疹，最近Roy等[13]又報道了1例發生心源性休克的PSAGN兒童患者。綜上所述，盡管PSAGN是最常見的腎小球疾病之一，但其臨床表現的多樣化，給臨床上PSAGN的診斷帶來一定的困難。

3.2實驗室檢查實驗室檢查有助于PSAGN的診斷，尿沉渣鏡檢可見異形紅細胞、白細胞、顆粒管型及上皮細胞管型，尿蛋白定性多為+～++，纖維蛋白降解產物(FDP)常增高。發病起始因激活補體的旁路途徑，大部分患者起病后2周內血清總補體及C3降低，并多于6～8周恢復正常，如超過8周仍未恢復正常，應考慮是否為其他類型腎炎[1]。最近有研究表明，持續低水平的C3，也可能與補體相關蛋白和C3抗體轉化酶基因突變有關[14]。大部分PSAGN患者體內產生鏈球菌溶血素O抗體(ASO)、鏈激酶抗體、透明質酸酶抗體、脫氧核糖核酸酶B抗體(anti-DNAse B)。Kumar等[15]在1項對50例PSAGN患者的臨床研究中發現，血清ASO>200 IU的患者中，發生鏈球菌性皮膚感染、咽部感染和未發生感染的比例為5∶4∶1。國內臨床也常采用ASO作為檢測鏈球菌感染的血清學指標，ASO在體內的迅速增高，提示近期曾有鏈球菌感染，有助于PSAGN的確診[16]。

4　治療與預后

4.1治療目前，對PSAGN的治療仍沒有特異療法，臨床上主要是通過抗生素控制原發感染，采用對癥支持治療待腎功能和腎損傷的自然恢復。抗鏈球菌感染治療多使用青霉素及其衍生物，對于青霉素過敏的患者可使用大環內酯類抗生素。另外，一些研究者對頭孢菌素的5 d治療療效與青霉素的10 d治療療效進行了對比，發現兩者之間無明顯差別。對癥支持治療主要是休息、限制鈉鹽的攝入，有氮質血癥時應限制蛋白入量，每日0.5 g/kg，除非嚴重少尿或循環充血，一般不必嚴格限水。降壓治療可使用利尿劑，若舒張壓持續>100 mm Hg，還需應用其他降壓藥，如鈣通道阻滯劑、血管擴張劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻斷劑，后兩種降壓藥可致血鉀增高，應積極預防[16]。免疫抑制劑對伴有急進型腎衰竭和新月體形成的PSAGN有一定的療效，此外，如果腎穿顯示腎間質浸潤，口服類固醇可改善其預后[17]。但是否應采用免疫抑制劑治療PSAGN仍存在爭議， Nadasdy等[18]在1項實驗中得出，免疫抑制劑治療效果欠佳。

4.2預后大部分PSAGN患者近期和遠期預后均較好，臨床癥狀與尿檢異常常于數周至數月內消失。最近的1項研究表明，在PSAGN患者中，大多數受試者完全恢復正常，即6個月內血肌酐恢復至正常水平，1 a內鏡下血尿消失，僅有兩位患者的高血壓和蛋白尿超過了1 a[19]。有些患者可發展為腎病綜合征[20]，長期而持續的大量蛋白尿和/或GFR異常提示預后不良。極少數的患者病程進展較快，甚至可發展為腎衰竭[21]，感染后腎小球腎炎的老年患者死亡率較高[22]。因此，當PSAGN出現預后不良因素時，應更積極治療，以防止發展為慢性腎臟病。

5　展望

雖然PSAGN是臨床上常見的腎小球疾病，且預后較好，但在發展中國家，其仍是一個主要的健康問題。由于PSAGN發病機制的復雜和臨床癥狀的多樣性，臨床上常被誤診。近年來，在研究PSAGN發病機制、臨床癥狀、治療與預后方面取得了很大進步，但仍存有較多未解決的問題。因此需要更多的研究，為PSAGN的診斷和治療提供有力依據。

[1]Stratta P, Musetti C, Barreca A, et al. New trends of an old disease: the acute post infectious glomerulonephritis at the beginning of the new millenium[J]. J Nephrol, 2014, 27(3): 229-239.

[2]Nast C C. Infection-related glomerulonephritis: changing demographics and outcomes[J]. Adv Chronic Kidney Dis, 2012, 19(2): 68-75.

[3]Zaki S A, Shanbag P, Bhongade S. Acute glomerulonephritis following varicella infection[J]. Indian J Nephrol, 2012, 22(1): 64.

[4]Eison T M, Ault B H, Jones D P, et al. Post-streptococcal acute glomerulonephritis in children: clinical features and pathogenesis[J]. Pediatr Nephrol, 2011, 26(2): 165-180.

[5]呂俊,陳平. 兒童急性鏈球菌感染后腎小球腎炎的發病機制及其診治進展[J]. 臨床兒科雜志,2011,29(2):192-195.

[6]Bakr A, Mahmoud L A N, Al-Chenawi F, et al. HLA-DRB1* alleles in Egyptian children with post-streptococcal acute glomerulonephritis[J]. Pediatr Nephrol, 2007, 22(3): 376-379.

[7]Oda T, Yoshizawa N, Yamakami K, et al. The role of nephritis-associated plasmin receptor (NAPlr) in glomerulonephritis associated with streptococcal infection[J]. J Biomed Biotechnol, 2012, 2012: 417675.

[8]Olsen R J, Raghuram A, Cantu C, et al. The Majority of 9 729 Group A Streptococcus Strains Causing Disease Secrete SpeB Cysteine Protease: Pathogenesis Implications[J]. Infect Immun, 2015, 83(12): 4750-4758.

[9]Oda T, Yoshizawa N, Yamakami K, et al. Localization of nephritis-associated plasmin receptor in acute poststreptococcal glomerulonephritis[J]. Hum Pathol, 2010, 41(9): 1276-1285.

[10]Ando F, Sohara E, Ito E, et al. Acute poststreptococcal glomerulonephritis with acute interstitial nephritis related to streptococcal pyrogenic exotoxin B[J]. Clin Kidney J, 2013, 6(3): 347-348.

[11]Zaki S A, Shanbag P. Unusual presentation of poststreptococcal glomerulonephritis as posterior reversible encephalopathy syndrome[J]. J Pediatr Neurosci, 2014, 9(1): 42-44.

[12]Park H W, Seo B S, Jung S J, et al. A 22-month-old Boy with Acute Glomerulonephritis Coexistent with Hemolytic Anemia and Idiopathic Thrombocytopenia[J]. Child Kidney Dis, 2015, 19(1): 43-47.

[13]Roy R R, Akhter M, Al Mamun A, et al. Hypertensive Cardiogenic Shock in a Child with Acute Poststreptococcal Glomerulonephritis: An Unusual Presentation-A Case Report[J]. J Pediatr Nephrol, 2015, 3(4): 170-173.

[14]Sethi S, Fervenza F C, Zhang Y, et al. Atypical postinfectious glomerulonephritis is associated with abnormalities in the alternative pathway of complement[J]. Kidney Int, 2013, 83(2): 293-299.

[15]Kumar G V, Ananda Kumar T S, Viswanathakumar H M. Study of Laboratory Profile of Acute Post Streptococcal Glomerulonephritis at the Time of Presentation in Children[J]. IJHSR, 2015, 5(5): 103-107.

[16]Nasr S H, Fidler M E, Valeri A M, et al. Postinfectious glomerulonephritis in the elderly[J]. J Am Soc Nephrol, 2011, 22(1): 187-195.

[17]Hoy W E, White A V, Dowling A, et al. Post-streptococcal glomerulonephritis is a strong risk factor for chronic kidney disease in later life[J]. Kidney Int, 2012, 81(10): 1026-1032.

[18]Nadasdy T, Hebert L A. Infection-related glomerulonephritis: understanding mechanisms[J]. Semin Nephrol, 2011, 31(4): 369-375.

[19]Takeno S, Wisanuyotin S, Jiravuttipong A, et al. Risk factors and outcome of atypical acute post-streptococcal glomerulonephritis in pediatrics [J]. Southeast Asian J Trop Med Public Health, 2013, 44(2): 281-288.

[20]Becquet O, Pasche J, Gatti H, et al. Acute post-streptococcal glomerulonephritis in children of French Polynesia: a 3-year retrospective study[J]. Pediatr Nephrol, 2010, 25(2): 275-280.

[21]Kaplan M, Hammerman C. Association between neonatal hyperbilirubinemia and UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene polymorphisms[J]. Pediatr Int, 2013, 55(2): 259-259.

[22]Wen Y K. Clinicopathological study of infection-associated glomerulonephritis in adults[J]. Int Urol Nephrol, 2010, 42(2): 477-485.

R 692.3doi: 10.3969/j.issn.1004-437X.2016.09.025

2015-12-19)