MTA1在婦科疾病中的研究進展

趙建飛，周懷君

(南京醫科大學 附屬鼓樓臨床醫學院，江蘇 南京　210008)

MTA1在婦科疾病中的研究進展

趙建飛，周懷君

(南京醫科大學 附屬鼓樓臨床醫學院，江蘇 南京210008)

[摘要]MTA1是一種轉移相關蛋白，在多種腫瘤組織中均有表達，調控腫瘤細胞增殖、侵襲和遷移等惡性潛能。研究表明在卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、滋養細胞腫瘤及子宮內膜異位癥等婦科疾病病灶中MTA1均有異常表達，但其具體調控機制仍不明確。因此，針對MTA1的深入研究將為相關婦科疾病的診斷、治療提供新的可能方向。

[關鍵詞]MTA1； 子宮內膜癌； 卵巢癌； 宮頸癌； 滋養細胞腫瘤； 子宮內膜異位癥; 綜述[中圖分類號] R737.31； R737.33； R711.71

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)03- 0471- 03

MTA1(metastasis- associated genes- 1)作為MTA家族中的一員，是一種與腫瘤的進展密切相關的基因。MTA1最早發現于1994年，由Yasushi Toh等在高度轉移性的大鼠乳腺癌細胞中發現[1]。MTA1基因的編碼產物MTA1蛋白(metastasis- associated protein- 1)主要表達于細胞核中，在胞漿中的表達較低。MTA1的表達水平與腫瘤細胞的侵襲、遷移和失凋亡等惡性潛能相關。現已證實，MTA1蛋白表達水平增高與多種腫瘤的發生和發展相關，例如食管癌[2]、結腸癌[3]、前列腺癌[4]、肺癌[5]等。目前認為，MTA1蛋白位于核小體重構和組蛋白脫乙酰蛋白復合體(NuRD)中，是一種共阻遏物，通過去乙酰化作用改變多種腫瘤相關蛋白如P53[6]和低氧誘導因子- 1α(HIF- 1α)[7]的功能，從而引起細胞增殖、失凋亡和血管生成。然而MTA1也通過其他一些途徑來影響腫瘤的進展，例如Wnt信號通路[5]、Akt信號通路[4]等。近年來研究表明，MTA1與多種婦科疾病的發生、發展亦有著密切聯系，在子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌以及其他疾病的病灶中存在異常表達。

1子宮內膜癌

雖然子宮內膜癌是婦科常見腫瘤之一，但對于MTA1在子宮內膜癌中研究相對于其他腫瘤仍然較少。Balasenthil等[8]發現，在正常子宮內膜的腺體和基質細胞的細胞核、細胞質中均有MTA1蛋白表達，且增殖期子宮內膜較分泌期內膜明顯。而子宮內膜樣腺癌組織中的MTA1蛋白表達量要高于正常內膜組織，并且在對70例子宮內膜樣腺癌組織行微陣列芯片檢測時發現，有53例的腫瘤組織中MTA1基因表達量增高。Yang等[9]也證實子宮內膜癌中MTA1的表達量高于正常內膜，并且其表達量與血管生成因子(VEGF)的表達量正相關，而VEGF與腫瘤的侵襲和轉移相關。進一步發現MTA1和VEGF的表達與子宮內膜癌的臨床分期、病理分型、淋巴結轉移和肌層浸潤深度相關，組織學分級越高、臨床分期越晚、有淋巴結轉移及肌層浸潤深度越深，MTA1和VEGF表達越高。Kong等[10]在子宮內膜癌細胞株中也證實了上述兩研究結論。該研究發現，雌激素受體陽性的Ishikawa細胞以及雌激素受體陰性的HEC- 1- B1細胞中的MTA1在蛋白和mRNA層面均有升高，并且受到miRNA- 30c的負調控，而在癌組織中miRNA- 30c的表達要低于正常內膜。當下調MTA1的表達時，Ishikawa細胞的增殖、遷移和侵襲能力均降低。同時該研究發現，雌激素可以時間和濃度依賴性調控Ishikawa細胞中miRNA- 30c- MTA1通路，通過抑制miRNA- 30c而提高MTA1的表達。該研究還發現，雌激素也可以調控HEC- 1- B細胞中的miRNA- 30c- MTA1通路，可能是以一種雌激素受體非依賴性的方式來調控的，需要進一步證實。

2卵巢癌

Yi等[11]在對20例原發性卵巢癌和8例正常卵巢組織進行分析時發現， 7例有盆腔淋巴結轉移的癌組織中均有mRNA- MTA1過量表達，而無盆腔淋巴結轉移的13例患者的癌組織中只有5例發現mRNA- MTA1過量表達；在7例發生淋巴結轉移的案例中，有6例淋巴結中mRNA- MTA1過量表達，說明MTA1的異常表達與卵巢癌的發生及淋巴結轉移存在聯系。Dannenmann等[12]在對各期卵巢癌患者進行分析后發現，晚期卵巢癌組織中MTA1的表達明顯增高，提示MTA1的表達與卵巢癌分期相關。進一步體外實驗發現，將卵巢癌細胞OVCAR- 3細胞中MTA1表達上調時細胞非錨定依賴性生長能力提高，但細胞增殖能力無明顯變化。MTA1過表達還提高了轉錄抑制因子SNAIL和SLUG的表達，引起E鈣黏素(E- cadherin)下調，細胞間黏附能力下降。這些變化提高了腫瘤細胞的轉移能力。另外，MTA1過表達還通過下調雌激素受體β的表達和上調致癌基因VEGF CXCL1的表達，從而影響卵巢癌的進展。Rao等[13]將卵巢癌細胞株A2780中MTA1表達下調時發現，β1整合素、MMP- 9和P- AKT表達水平顯著下降，而腫瘤抑制蛋白PTEN的表達水平升高，進而細胞的侵襲、遷移和黏附能力下降，細胞失巢凋亡增加，但細胞的增殖能力無變化。He等[14]上調A2780細胞中的MTA1表達時發現，細胞的侵襲、遷移和凋亡出現了相反的結果，但細胞的增殖能力仍無變化。而Yang等[15]認為，MTA1敲除可明顯抑制腫瘤細胞的生長，并使細胞周期停滯于S期。另外，MTA1敲除可增加腫瘤細胞對順鉑的敏感性和放療造成的不可修復的DNA損傷，進而促進腫瘤細胞的凋亡。Prisco等[16]在對81例上皮性卵巢癌組織和12例正常卵巢組織進行分析時發現，MTA1的表達和卵巢癌FIGO分期顯著相關。Ⅰ期和Ⅱ期卵巢癌組織中細胞核內MTA1的表達水平較低，而Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌組織中MTA1的表達水平較高。另外，該研究指出MTA1高表達的腫瘤組織對一線化療藥物反應通常較差。該研究還認為，MTA1高表達是評估卵巢癌患者無病生存期(disease- free survival，DFS)以及總體生存期(overall survival，OS)的獨立不良預后因素，尤其在晚期患者中顯著。在對鉑類耐藥的患者中，卵巢癌組織高表達MTA1的患者的DFS和OS要短于低表達者。

3宮頸癌

Rao等[17]發現，宮頸鱗癌SiHa細胞中MTA1蛋白的表達水平高于宮頸腺癌Hela細胞。當下調SiHa細胞MTA1水平時發現，細胞的遷移、侵襲和黏附能力均下降，但細胞增殖、凋亡能力及細胞周期并沒有明顯變化。進一步研究發現，當MTA1表達水平下調時β連環蛋白(β- catenin)表達也下降，而E- cadherin和P53蛋白表達明顯增加。Han等[18]從CaSki細胞中也證實，MTA1的表達與細胞遷移、侵襲和黏附能力相關。當MTA1表達上調時CaSki細胞的遷移、侵襲和黏附能力增加，而當MTA1表達下調時則出現相反的結果。MTA1表達變化也導致細胞生長改變，過表達MTA1導致細胞集落形成加快，此結論也在動物實驗中得到證實，過表達MTA1組的裸鼠皮下移植腫瘤形成和生長要比低表達MTA1組快。Liu等[19]在對132例宮頸癌樣本進行免疫組化檢測后發現，有73例的宮頸癌組織中MTA1表達增高，且組織學分級高、有淋巴結轉移或復發的患者腫瘤組織中MTA1表達水平更高。而MTA1表達水平與年齡、分期、組織學類型、腫瘤大小及術后有無放療無關。Cox多元變量分析表明，MTA1水平是總生存率和無病生存率的獨立影響因素。多元變量邏輯回歸分析表明，MTA1表達增高和淋巴結轉移密切相關，其敏感性和特異性分別為81.25% 和53.0%。種種研究表明，MTA1可能成為預測宮頸癌進展的新的生物學標記。

4滋養細胞腫瘤

胎盤的形成有賴于滋養細胞侵入子宮肌壁血管，形成胎兒胎盤循環。滋養細胞這種侵襲和嗜血管能力與某些腫瘤細胞的特性相似。Bruning等[20]對正常的胎盤進行免疫組化分析發現，侵襲性滋養細胞與合體滋養層細胞的細胞核中有較多MTA1和MTA3分布，推測MTA1和MTA3可能與胎盤的生發有關。通過對滋養細胞腫瘤細胞系BeWo、JEG和JAR 3種細胞株研究時發現，3種細胞中MTA1、MTA3和SNAIL蛋白均有表達，并且BeWo和JAR兩種細胞中mRNA- MTA1和mRNA- MTA3的表達水平要高于成纖維細胞BJ6細胞。因此推測，滋養細胞腫瘤的發生和發展可能與MTA1有關，但目前MTA1在滋養細胞腫瘤中的作用機制尚無報道。

5子宮內膜異位癥

對MTA1的研究較多集中于腫瘤領域，而在良性疾病中研究較少。常桂榮等[21]在應用免疫組化對20例正常內膜及30例子宮內膜異位癥在位內膜和異位內膜進行MTA1的表達檢測時發現，正常內膜MTA1的陽性率為30%，在位內膜為73.3%，而異位內膜為53.3%。在位內膜MTA1的陽性表達率高于正常內膜，但與異位內膜無異。而在各組增殖期和分泌期內膜中，MTA1陽性表達率無差異。該結論提示，MTA1可能在子宮內膜異位癥的發生、發展中起到一定的作用，但其具體機制目前并無報道，需要進一步研究。

6展望

現有的研究已證實MTA1參與卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、滋養細胞腫瘤和子宮內膜異位癥等疾病的發生與發展，而且還與腫瘤對化療藥物的敏感性及腫瘤患者的生存期密切相關，這為婦科相關疾病的診斷與治療提供了新的可能方向。但目前對MTA1的研究仍然處于實驗研究階段，尚未廣泛用于臨床。隨著對MTA1在上述疾病中的研究不斷深入，相信MTA1會為相關婦科疾病的診斷與治療開辟一條全新的道路。

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a. 期刊文章

[序號]主要責任者(不超過3人者全部寫出，超過者只寫前3名，后加“等”或“et al”).文題[文獻類型標識].刊名(外文期刊用標準縮寫，不加縮寫點)，年，卷號(期號):起止頁碼.例如:

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[序號]主要責任者(不超過3人者全部寫出，超過者只寫前3名，后加“等”或“et al”).文獻題名[文獻類型標識].版次(第1版可不著錄).出版地:出版者，出版年:起止頁碼.例如:

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C. 析出文獻

[序號]析出文獻主要責任者.析出文獻題名[文獻類型標識]//原文獻主要責任者.原文獻題名.版次.出版地:出版者，出版年:析出文獻起止頁碼.例如:

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[序號]主要責任者.題名[文獻類型標識/文獻載體標識].出版地:出版者，出版年(更新或修改日期)[引用日期].獲取和訪問路徑.例如:

[5] Online Computer Library Center，Inc.History of OCLC[EB/OL].[2000- 01- 08]. http://www.oclc.org/about/history/default.htm.

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[收稿日期]2015- 10- 31[修回日期] 2016- 02- 02

[作者簡介]趙建飛(1989-)，男，江蘇宿遷人，在讀碩士研究生。E- mail：zhaojfnew@163.com

[通信作者]周懷君E- mail：zhouhj2007@126.com

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.03．041

[引文格式] 趙建飛,周懷君.MTA1在婦科疾病中的研究進展[J].東南大學學報:醫學版,2016,35(3):471- 473.

·綜述·