血管性認知障礙與腦白質病變相關性研究進展

韓鮮艷，閆福嶺

(東南大學附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)內科，江蘇 南京　210009)

血管性認知障礙與腦白質病變相關性研究進展

韓鮮艷1，閆福嶺2

(東南大學附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)內科，江蘇 南京210009)

[摘要]血管性認知障礙(VCI)是近年來神經(jīng)病學領域的研究熱點，越來越多的研究結果顯示腦白質病變(WML)可能是導致VCI發(fā)生的重要原因。作者就WML引起VCI的潛在機制、WML部位和病變程度對VCI的影響以及兩者與腦血流動力學之間的關系等方面進行闡述，為VCI的早期臨床診治提供新的思路。

[關鍵詞]血管性認知障礙； 腦白質病變； 腦血管反應性; 綜述

血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是指由腦血管病及其危險因素引起的從輕度認知障礙到癡呆的一大類綜合征，涵蓋了VCI從輕到重的發(fā)病過程。近年來資料顯示，高達64%的腦卒中患者出現(xiàn)了不同程度的卒中后認知障礙，其中約1/3會發(fā)展為血管性癡呆[1]。目前認為慢性腦血流灌注不足是其發(fā)病機制之一，其中是否與長期腦供血不足導致的腦白質病變(white matter lesion，WML)有關，作者將就此作一綜述。

1WML與VCI的相關性

WML這一概念由加拿大神經(jīng)病學家Hachinski等首先提出，通常是指大腦深部與側腦室周圍白質在影像學上呈現(xiàn)出的點狀或斑片狀異常信號。隨著VCI的提出，WML 對認知功能的影響越來越為研究者所重視。越來越多的證據(jù)表明WML 與VCI之間有著較強的相關性，在執(zhí)行功能、信息處理速度等方面體現(xiàn)得尤為突出。Pantoni對16項研究進行的綜述顯示，所有研究均認為WML和VCI之間存在關聯(lián)，肯定了WML在認知功能損害中的作用[2]。Frisoni等對近年來多項關于WML對認知功能影響的研究進行了回顧分析，認為WML早期就會影響認知功能[3]。還有研究對2005～2006年期間發(fā)表的有關認知功能與WML的研究進行分析，發(fā)現(xiàn)無論是基于人群還是基于醫(yī)院的研究都顯示W(wǎng)ML與認知功能下降有關[4]。Yan等結合影像學及認知功能評估結果對60例血管性癡呆患者的臨床資料進行分析和調查，發(fā)現(xiàn)WML與簡明心理狀況測驗(mini- mental state examination，MMSE)(r=-0.401，P=0.036)及畫鐘試驗(clock drawing test，CDT)(r=-0.482，P=0.028)結果均呈負相關，提示W(wǎng)ML是血管性癡呆患者認知障礙的獨立影響因素[5]。一項歷時19.6年的前瞻性研究給出了更明確的結果，在受試者由正常向輕度認知障礙轉化的過程中，WML體積的快速增加發(fā)生在臨床癥狀出現(xiàn)前10.6年， 而此后WML體積則以每年3.3%遞增，且上述研究對象經(jīng)病理學證實僅有28.5%是以阿爾茲海默病為單一認知障礙病因，而24%的受試者同時存在明確的缺血性血管病[6]，由此可見WML與認知障礙之間的關系。因此，關注WML可能會成為預測VCI行之有效的方法。

2WML引發(fā)VCI的可能機制

2.1腦白質纖維結構破壞

皮質下白質是缺血性損傷的常見部位，廣泛的白質損害是VCI發(fā)生的重要基礎[7]，主要考慮與長期腦供血不足引起腦白質損傷、軸突運輸受損，進而導致信息傳遞障礙有關。WML可以損傷聯(lián)合纖維、聯(lián)絡纖維和投射纖維，使得不同腦區(qū)間信息傳遞減緩甚至中斷，當損傷與高級精神活動有關的纖維聯(lián)系時則會出現(xiàn)不同程度的認知障礙。

WML多發(fā)生在基底節(jié)及半卵圓中心等區(qū)域，由于這些部位集中著許多與學習、記憶等認知功能相關的神經(jīng)元，并且與額葉存在聯(lián)系，因此會對患者的認知功能造成嚴重影響。Tuladhar等研究了小血管病變患者腦白質微觀結構的完整性與認知功能之間的關系，結果顯示對于存在小血管病變的受試者，認知障礙的發(fā)生與白質纖維微結構的完整性有關[8]。由于WML導致的認知障礙多表現(xiàn)隱匿或呈階段性進展，只有嚴重的WML才會引起臨床可見的認知功能障礙，以至許多患者發(fā)展至中重度認知障礙甚至癡呆才被發(fā)現(xiàn)。

2.2膽堿能系統(tǒng)損傷

除外破壞腦白質結構的完整性，WML還會損傷膽堿能系統(tǒng)，進而引起認知障礙。由Meynert基底核發(fā)出的神經(jīng)元組成大部分通往皮質和杏仁核的膽堿能纖維，是影響認知功能的主要通路，也是最易受小血管病變影響的部位。WML會引起多種重要的神經(jīng)傳導功能缺陷，引起廣泛的膽堿能投射纖維聯(lián)系中斷，且這種損害在額葉尤為明顯。由于膽堿能系統(tǒng)會對腦血流調節(jié)起到一定作用，其功能紊亂后可導致腦血流量降低和顱內低灌注而進一步加重WML，使得認知障礙更嚴重，形成惡性循環(huán)[9]。

3WML嚴重程度與VCI的相關性

理論上WML嚴重程度和VCI存在相關性，但兩者之間的關系尚有爭議。一項納入329名社區(qū)老年志愿者的奧地利卒中預防研究顯示，WML進展與認知功能之間的關系錯綜復雜[10]。Bombois等發(fā)現(xiàn)WML越嚴重，對認知功能的損傷越明顯[11]。一項大型的流行病學調查顯示，在沒有殘疾且生活自理的老年人中，年齡相關性WML與整體的認知情況及一些特定認知域(如注意力、執(zhí)行功能等方面)存在相關性[12]；但也有研究認為兩者之間沒有必然聯(lián)系。如何解釋上述研究結果相互矛盾，目前推測WML和認知功能之間很可能存在某種閾值效應，即當WML累積至一定量才會引起臨床癥狀。Boone等研究顯示W(wǎng)ML嚴重程度對認知功能的影響存在閾值效應[13]；而Vannorsdall等的研究結果則恰恰相反——WML嚴重程度對認知功能的影響不存在閾值效應[14]，但最終結果如何則需要進一步研究證實。

一項針對出生于1914年人群的丹麥隊列研究顯示W(wǎng)ML的病變體積與語言功能密切相關，病變體積越大，語言功能越差[15]。Duering等對584例MRI顯示W(wǎng)ML的患者進行信息處理速度測試后發(fā)現(xiàn)，WML病變體積越大信息處理速度越慢[16]。一項大樣本前瞻性鹿特丹篩查研究發(fā)現(xiàn)，隨著WML進展患者的認知功能顯著下降，尤其在信息加工速度和執(zhí)行功能方面[17]。多數(shù)WML導致的認知障礙進展隱匿，只有極少數(shù)WML患者短期內進展迅速，并與快速進展的認知障礙存在相關性。

WML嚴重程度除了與認知功能受損程度有關外，還可能會影響不同的認知域。一項包含69例癡呆患者的臨床研究顯示，嚴重的WML患者主要表現(xiàn)出執(zhí)行功能/視覺結構的損傷，而輕度的WML患者則表現(xiàn)出更多的記憶/語言障礙[18]。

4WML部位與VCI的相關性

部分研究顯示W(wǎng)ML部位比病變程度與認知功能的關系更密切，但也有研究結果與之相反。Tullberg等認為認知障礙與WML部位無關，而與病變體積有關[19]。Bowler則認為單純測量WML體積不如病變部位更能反映認知功能情況[20]，且WML部位不同對認知功能的影響也有所差異[21]。

4.1腦室旁及皮質下WML與VCI

白質可分為腦室周圍白質與皮質下白質。額葉是記憶形成和信息檢索的部位，而皮質下白質為連接額葉的纖維，若出現(xiàn)皮質下WML則會阻礙了記憶的形成及存儲。有研究認為，與皮質下WML相比，腦室旁WML與認知功能受損及下降速度之間的關系更為密切[22]。在一項納入了超過500名老年受試者的治療性試驗中，研究者進行了為期3年的隨訪，其中包括重復MRI和認知測試，結果發(fā)現(xiàn)腦室旁WML進展與精神處理速度下降相關。Soriano- Raya等對100名50～65歲人群的研究顯示，與腦室旁WML相比，皮質下WML與執(zhí)行功能、言語流暢性、精神運動處理速度及視空間能力的相關性更強[23]。而Silbert等對100名65歲以上的老年人進行的前瞻性研究顯示，與腦室旁WML相比，皮質下WML與記憶障礙的相關性更強[24]。

4.2額葉WML與VCI

額葉包含有語言、抽象思維等與認知活動有關的重要功能區(qū)，其不同的功能區(qū)通過短的弓形纖維聯(lián)系。Bolandzadeh等研究發(fā)現(xiàn)，額葉下WML會對記憶和執(zhí)行功能/處理速度產生不同程度的影響[25]。Smith等對145名65歲以上老年人的前瞻性研究顯示，前額葉WML與執(zhí)行功能關系密切[26]。Kaplan等對95名75～90 歲老年人的研究顯示，額葉WML與記憶、執(zhí)行功能和精神運動處理速度關系密切[27]。

4.3胼胝體WML與VCI

胼胝體是連接雙側大腦半球的白質纖維束，該部位血供豐富，一般很少發(fā)生WML。而高血壓病引起的WML可能會導致胼胝體萎縮，其萎縮的程度可作為認知功能下降的預測指標，同時胼胝體壓部WML的體積與執(zhí)行功能以及精神運動處理速度密切相關。

4.4內囊WML與VCI

丘腦前輻射經(jīng)過內囊前肢，與額葉功能密切相關。有研究發(fā)現(xiàn)，內囊WML與認知功能之間無明顯相關性[25]。而也有研究結果與之相反，提示內囊WML與額葉功能相關。

5WML、VCI與腦血流動力學

近年來，關于WML與認知障礙的研究大多集中在認知障礙與WML嚴重程度、發(fā)生部位的相關性等方面，但關于WML患者認知功能與腦血流動力學方面的研究國內外均很少有相關報道。

5.1WML與腦血流動力學

血管搏動指數(shù)是描述顱內血管經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial doppler，TCD)頻譜形態(tài)的一個血流動力學指標。血管搏動指數(shù)增加代表遠端血管阻力大，通過供血區(qū)域的腦血流量就會相應下降。國內有研究發(fā)現(xiàn)血管搏動指數(shù)的大小能夠反映WML的嚴重程度，其值越高WML就越嚴重[28]。國外也有研究結果提示W(wǎng)ML患者大腦中動脈的血管搏動指數(shù)增高[29]，提示了WML與腦血流動力學之間的關聯(lián)。

5.2VCI與腦血流動力學

腦血管反應性因發(fā)現(xiàn)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關而日益受到關注，它是指腦血管在各種影響血管運動因素的作用下通過收縮和舒張來調節(jié)腦血流量的能力。屏氣指數(shù)是反映腦血管反應性的指標之一。Zavoreo等發(fā)現(xiàn)屏氣指數(shù)下降是認知功能受損的預測指標，提示腦血管反應性降低可能參與了認知障礙的發(fā)生、發(fā)展[30]。Tsivgoulis等研究顯示，與正常人和阿爾茲海默病患者相比，血管性癡呆患者平均血流更低，搏動指數(shù)更高，腦血管反應性損傷更嚴重，更加肯定了腦血流動力學在VCI發(fā)生發(fā)展方面的價值[31]。

6總結與展望

隨著我國步入老齡化社會，WML和VCI在臨床上越來越常見。至今為止，尚缺乏針對VCI有效的治療方法。目前，WML的診斷主要依賴影像學，尚無較為簡捷的方法能長期隨訪。而關于VCI的研究也存在諸多問題，如診斷標準不統(tǒng)一、臨床影像學研究結果不完全一致以及影像學表現(xiàn)在VCI評估中的確切意義不明等。如能結合腦血流動力學相關指標早期識別VCI，并對WML和VCI相關危險因素予以及時有效的干預，則有可能預防和延緩癡呆的發(fā)生，從而很大程度上提高患者的生活質量，減輕家庭和社會的負擔，具有重要的社會意義。

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[收稿日期]2015- 11- 07[修回日期] 2016- 03- 13

[作者簡介]韓鮮艷(1991-)，女，江蘇如東人，在讀碩士研究生。E- mail：13770515412@163.com

[通信作者]閆福嶺E- mail:yanfuling218@163.com

[中圖分類號]R743

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)03- 0436- 04

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.03．032

[引文格式] 韓鮮艷,閆福嶺.血管性認知障礙與腦白質病變相關性研究進展[J].東南大學學報:醫(yī)學版,2016,35(3):436- 439.

·綜述·