吸入麻醉藥與術(shù)后認(rèn)知功能障礙

郄曉娟，鄭文婧(綜述)，郝立凈，徐貫杰*(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050051；2.哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院麻醉科，河北 衡水 053000)

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·綜述·

吸入麻醉藥與術(shù)后認(rèn)知功能障礙

郄曉娟1，鄭文婧2(綜述)，郝立凈1，徐貫杰1*(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050051；2.哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院麻醉科，河北 衡水 053000)

麻醉藥，吸入；認(rèn)知障礙；綜述文獻(xiàn)doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.08.033

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive disfunction，POCD)是手術(shù)和麻醉后產(chǎn)生的認(rèn)知功能損害，是一種短暫的記憶力、注意力、語言理解力和社會(huì)整合能力的功能紊亂，可發(fā)生在任何年齡，但多見于老年人。國際POCD研究小組研究表明，年齡>60歲行非心臟手術(shù)治療患者術(shù)后1周POCD發(fā)生率高達(dá)40%，術(shù)后3個(gè)月仍有10%，主要表現(xiàn)是記憶受損[1]。POCD 可以增加病死率、延遲康復(fù)、增加并發(fā)癥。麻醉常與急性譫妄、術(shù)后譫妄、POCD和術(shù)中知曉等神經(jīng)心理并發(fā)癥有關(guān)，術(shù)中知曉可引起抑郁、焦慮和創(chuàng)傷后應(yīng)激[2]。吸入麻醉藥是臨床上常用的全身麻醉藥之一，近年來有關(guān)吸入麻醉的神經(jīng)毒性研究較多，表現(xiàn)為POCD、神經(jīng)元的退行性變及學(xué)習(xí)能力下降等。

1　POCD診斷和發(fā)生率

POCD是術(shù)后出現(xiàn)的新的認(rèn)知功能的損害，故其診斷需要對(duì)術(shù)前和術(shù)后的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)和對(duì)比。術(shù)后早期測(cè)試結(jié)果會(huì)受到制動(dòng)、疼痛或服用藥物的干擾。因此，術(shù)后3個(gè)月的測(cè)試結(jié)果更為重要和可靠。一般應(yīng)于術(shù)前、術(shù)后7 d、術(shù)后至少3個(gè)月分別測(cè)量認(rèn)知功能。POCD臨床表現(xiàn)個(gè)體差異很大，表現(xiàn)常是細(xì)微的。常見的受損腦區(qū)是額顳葉，表現(xiàn)為短期記憶和執(zhí)行功能受損，尤其是短期記憶受損。

目前，POCD的診斷和相關(guān)的方法學(xué)尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

《關(guān)于心臟手術(shù)后POCD診斷的專家共識(shí)》推薦的量表包括以下5種。①Rey聽覺語詞學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn):評(píng)價(jià)患者學(xué)習(xí)和記憶詞匯的能力。②連線測(cè)驗(yàn)A：給患者一張紙上面有1～25共25個(gè)數(shù)字，它們沒有規(guī)律地分布，讓患者按照從小到大的順序連接這25個(gè)數(shù)字，記錄所用的時(shí)間。主要反映患者的視覺運(yùn)動(dòng)功能。③連線測(cè)驗(yàn)B：給患者一張紙上面有數(shù)字和字母，要求患者按照數(shù)字和字母交叉的順序連接，如1連A，A連2……，記錄所用的時(shí)間。主要反映患者的視覺運(yùn)動(dòng)功能。④釘板測(cè)驗(yàn)-利手/非利手試驗(yàn)：讓患者砸25個(gè)釘子到專門設(shè)計(jì)的釘板上，記錄所用的時(shí)間。主要反映患者的運(yùn)動(dòng)功能。⑤數(shù)字廣度-順向/逆向測(cè)驗(yàn)：給患者讀一組數(shù)字，讓其順背和倒背這組數(shù)字，按準(zhǔn)確程度分別評(píng)分。反映患者的記憶能力。

對(duì)POCD進(jìn)行縱向研究除使用以上量表外，還應(yīng)進(jìn)行斯特魯色詞測(cè)驗(yàn)、紙筆記憶實(shí)驗(yàn)(測(cè)量感覺運(yùn)動(dòng)和回憶速度)、字母數(shù)字替換實(shí)驗(yàn)(測(cè)量總的信息處理速度)和4區(qū)實(shí)驗(yàn)(測(cè)量心理反應(yīng)時(shí)間)，這樣一個(gè)完整的神經(jīng)心理測(cè)試需要2.5 h。

對(duì)于其他的手術(shù)類型，目前尚未達(dá)成共識(shí)。由于POCD可能影響到不同的腦區(qū)，更傾向于使用成套量表而非單獨(dú)的量表。很多研究使用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表( minimum mental state examination, MMSE)、韋氏記憶量表、韋氏成人記憶量表用于POCD的診斷。但是由于其自身的缺陷，存在一定程度的誤用。MMSE是癡呆檢查的首選量表，它的測(cè)試內(nèi)容包括對(duì)時(shí)空定向力、記憶力、回憶力、語言、書寫和繪畫能力的測(cè)量且測(cè)驗(yàn)時(shí)間短，僅需5 min，目前在POCD的診斷上應(yīng)用較多,但它對(duì)輕微的認(rèn)知功能受損不敏感，且由于MMSE的學(xué)習(xí)效應(yīng)，并不適用于量化POCD。如術(shù)前患者M(jìn)MSE評(píng)分<24分，應(yīng)該使用《關(guān)于心臟手術(shù)后POCD診斷的專家共識(shí)》中推薦的量表。國際POCD研究小組建立了一些測(cè)試方法，但尚未廣泛采納。最近,有學(xué)者將美國阿爾茨海默病登記聯(lián)盟的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估量表用于診斷POCD，認(rèn)為其在減弱學(xué)習(xí)效應(yīng)上有優(yōu)勢(shì)。目前還有一些新的測(cè)試方法，如Erzigkeit認(rèn)知功能測(cè)試、認(rèn)知功能損害問卷等，但目前仍無廣泛應(yīng)用。

關(guān)于POCD診斷的臨界值尚無標(biāo)準(zhǔn)化。某些研究中將患者在至少1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)測(cè)試中術(shù)后得分下降≥1 SD即診斷為POCD,也有使用Z積分法或下降的百分率作為標(biāo)準(zhǔn)。此外,測(cè)試結(jié)果和患者自我感覺之間常有差距。如有的大手術(shù)后患者可能會(huì)感到明顯的工作和生活能力的下降,但是經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化量表檢測(cè)后術(shù)后認(rèn)知功能無明顯損害。

在POCD診斷的同時(shí)應(yīng)評(píng)估患者焦慮和抑郁情緒。抑郁癥是一種非常普遍的情緒障礙，會(huì)影響認(rèn)知功能，特別是情景記憶、執(zhí)行功能和處理速度。

由于POCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)量時(shí)間不同，其發(fā)生率差異很大。

2　吸入麻醉藥與POCD

POCD的相關(guān)的因素包括手術(shù)、個(gè)體的易感性、麻醉等，現(xiàn)將重點(diǎn)介紹吸入麻醉對(duì)POCD的影響。

2.1手術(shù)因素大手術(shù)較小手術(shù)術(shù)后更易發(fā)生POCD。一項(xiàng)多中心的研究表明，小手術(shù)1周后POCD發(fā)生率為6.8%，大手術(shù)后可高達(dá)25%，而3個(gè)月后差異變小(分別為6.6%和9.9%)。這與大手術(shù)和小手術(shù)的手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間和方式以及術(shù)后鎮(zhèn)痛方式不同有關(guān)。不同手術(shù)類型術(shù)后POCD發(fā)生率也不同。行心血管手術(shù)，尤其是心肺轉(zhuǎn)流下進(jìn)行心血管手術(shù)患者POCD的發(fā)生率高。據(jù)報(bào)道，行心臟手術(shù)的患者于術(shù)后幾周和術(shù)后3～6個(gè)月，其POCD發(fā)生率分別為30%～80%和10%～60%。心臟轉(zhuǎn)流下進(jìn)行的心臟手術(shù)會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生的一系列病理生理改變，包括腦氧飽和度降低、栓子形成、大腦低灌注、全身炎性反應(yīng)以及體溫的過快波動(dòng)等，這些都可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生損傷，導(dǎo)致POCD的發(fā)生[3]。

2.2個(gè)體易感性高齡、受教育程度低和術(shù)前并存疾病都是患者的易感因素。

2.2.1年齡年齡是最重要的危險(xiǎn)因素。在穩(wěn)態(tài)條件下，膠質(zhì)細(xì)胞分泌少量的細(xì)胞因子；外周炎性因子可以刺激膠質(zhì)細(xì)胞分泌細(xì)胞因子。老年患者和大鼠的膠質(zhì)細(xì)胞更易受到外周炎性因子的影響，其分泌細(xì)胞因子增加的時(shí)間更長(zhǎng)，增加了炎性反應(yīng)對(duì)神經(jīng)和認(rèn)知功能的損害[4]。

2.2.2受教育程度受教育程度低的患者發(fā)生POCD的比率明顯高于教育程度高的患者[5]。

2.2.3術(shù)前并存疾病很多研究表明，代謝綜合征、輕度認(rèn)知功能損害、有中風(fēng)史但無后遺癥的患者，其POCD的風(fēng)險(xiǎn)高[6]。Feng 等[7]使用異氟醚麻醉患有代謝綜合征(糖尿病、高脂血癥、胰島素抵抗、高血壓)的大鼠和健康大鼠并行脛骨骨折修復(fù)術(shù)，對(duì)其術(shù)后在MORRIS水迷宮中表現(xiàn)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)患有代謝綜合征的大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力明顯下降，認(rèn)為與其炎癥因子清除功能下降有關(guān)。近期Murray等[8]研究表明，術(shù)前存在神經(jīng)元損害的海馬，在炎癥刺激后易出現(xiàn)記憶的損害，而無神經(jīng)元損害的其他腦區(qū)不易出現(xiàn)功能的損傷。一項(xiàng)前瞻性研究表明，有腦卒中史患者即使沒有神經(jīng)后遺癥，其POCD的發(fā)生率高于沒有腦卒中史患者。另外，手術(shù)可以增加患有阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。阿爾茨海默病的主要發(fā)病機(jī)制是β類淀粉的沉積和Tau蛋白的異常磷酸化，異氟醚麻醉可以增加β類淀粉的沉積。攜帶有阿爾茨海默病基因的大鼠更易受到吸入麻醉藥的影響。Dong等[9]使用1.4%異氟醚麻醉5～8個(gè)月的野生型大鼠和阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因大鼠2 h，觀察腦組織中的Tau-PS262 均增加，但是阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因鼠的增加更明顯。

2.3吸入麻醉與POCD

2.3.1動(dòng)物實(shí)驗(yàn)吸入麻醉可以損害認(rèn)知功能。地氟醚呈劑量和年齡依賴型降低老年大鼠在水謎宮中的學(xué)習(xí)力和記憶力。吸入1.5最低肺泡氣有效濃度(mini-mum alvedar comcentration,MAC)地氟醚后1周，老年大鼠在Morris水迷宮中尋找平臺(tái)和游泳的速度明顯降低，而1.0 MAC濃度不影響其表現(xiàn)，這種認(rèn)知功能損傷在4和12周恢復(fù)[10]。整形外科手術(shù)的老年大鼠吸入1.5 MAC七氟醚2 h，測(cè)定血腦屏障的通透性增加、緊密連接蛋白減少、基質(zhì)金屬蛋白酶2和9 增加，出現(xiàn)認(rèn)知功能損害[11]。與連續(xù)輸注丙泊酚組比較，吸入1.4%～1.7% 異氟醚麻醉2 h的大鼠學(xué)習(xí)記憶的損傷明顯，且出現(xiàn)嚴(yán)重的學(xué)習(xí)記憶損傷[12]。

2.3.2臨床研究盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明長(zhǎng)期反復(fù)暴露于高濃度的吸入麻醉藥物下可以產(chǎn)生長(zhǎng)期的認(rèn)知功能損傷，但臨床報(bào)道吸入麻醉是否與POCD有關(guān)，結(jié)果尚不一致。目前研究較多的是吸入麻醉對(duì)新生兒和小兒的認(rèn)知功能影響的研究。兒科患者對(duì)吸入麻醉藥引起的神經(jīng)毒性較敏感。Andropoulos等[13]在對(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，12個(gè)月的嬰兒行心臟手術(shù)中吸入麻醉藥物的量與患兒術(shù)后認(rèn)知功能的下降相關(guān)。Millar等[14]發(fā)現(xiàn)牙科手術(shù)的小兒吸入異氟醚，可引起反應(yīng)速度、協(xié)調(diào)能力、記憶力的短暫損害，但在24 h內(nèi)可恢復(fù)。Tang等[15]對(duì)于術(shù)前存在輕度認(rèn)知功能障礙的老年人行根治性直腸癌術(shù)中使用七氟醚和丙泊酚麻醉，發(fā)現(xiàn)二者對(duì)認(rèn)知功能均有損傷，七氟醚對(duì)認(rèn)知功能的損傷較大，但兩者POCD的發(fā)生率沒有明顯的差異。吸入麻醉對(duì)行心臟手術(shù)患者認(rèn)知功能的影響爭(zhēng)議很大。有學(xué)者認(rèn)為七氟醚與認(rèn)知功能的下降有關(guān)[16]。但有也報(bào)道，在心肺轉(zhuǎn)流前吸入中等量(1.0 MAC)和高量(1.5 MAC)七氟醚有利于患者腦的氧供需平衡，從而改善認(rèn)知功能[17]。

2.3.3吸入麻醉影響認(rèn)知功能的可能機(jī)制目前有很多關(guān)于吸入麻醉影響認(rèn)知功能機(jī)制的研究，但任何一種機(jī)制都不能獨(dú)立解釋認(rèn)知功能的損害，認(rèn)知功能的損害應(yīng)該是復(fù)雜的、多種機(jī)制共同參與引起的。

3　吸入麻醉藥與阿爾茨海默病

POCD的機(jī)制是復(fù)雜的，有人提出麻醉引起POCD的病理生理機(jī)制類似于阿爾茨海默病。β樣淀粉物質(zhì)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在老年人腦內(nèi)濃度較高。很多動(dòng)物模型表明，麻醉尤其是吸入麻醉可引起β樣淀粉物質(zhì)沉積、星形膠質(zhì)細(xì)胞增多、Tau蛋白的過度磷酸化，進(jìn)而損害認(rèn)知功能[18]。這些都是阿爾茨海默病的標(biāo)志性變化[9]。異氟醚通過引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活caspase-3進(jìn)而產(chǎn)生神經(jīng)毒性，增加阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。

4　吸入麻醉藥和神經(jīng)炎癥

目前很多研究認(rèn)為POCD發(fā)生的機(jī)制是手術(shù)創(chuàng)傷和并發(fā)癥引起的炎癥和感染。手術(shù)引起的組織破壞激活了外周自身免疫系統(tǒng)，引起炎性因子(細(xì)胞因子、活性氧、內(nèi)皮素)釋放。白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、IL-1 和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是研究炎癥機(jī)制中經(jīng)典的炎性細(xì)胞因子。炎性因子可以破壞血腦屏障，促巨噬細(xì)胞進(jìn)入腦內(nèi)，破壞突觸和神經(jīng)元，最終導(dǎo)致POCD。核因子κB( nuclear factor-κB，NF-κB)是炎癥介質(zhì)和抗炎介質(zhì)釋放的共同通路， 在機(jī)體炎癥反應(yīng)中處于中心位置并起著關(guān)鍵作用。降低巨噬細(xì)胞內(nèi)NF-κB水平,可抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的表達(dá)，抑制海馬的神經(jīng)炎癥，起到腦保護(hù)的作用。異氟醚可引起炎性因子的增加和神經(jīng)炎性反應(yīng)，損傷大鼠的認(rèn)知功能。在大鼠接觸異氟醚后14 d使用抗炎劑仍可改善認(rèn)知功能。手術(shù)創(chuàng)傷可引起的神經(jīng)炎性因子的釋放，異氟醚可引起Tau蛋白的過度磷酸化，使得暫時(shí)的神經(jīng)炎性反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期的認(rèn)知功能損傷[19]。大鼠在吸入1.5%異氟烷4 h后，其海馬IκB激酶和IκB磷酸化酶增加,NF-κB抑制蛋白減少。異氟烷暴露6 h后NF-κB p65核轉(zhuǎn)位增加，海馬IL-1β增加，但無明顯的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活。用吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽可抑制NF-κB激活和IL-1β增加,緩解異氟醚引起的神經(jīng)認(rèn)識(shí)損傷。可見，異氟醚通過上調(diào)海馬IL-1β和激活NF-κB 引起認(rèn)知功能損傷。糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)在異氟醚引起的老齡大鼠認(rèn)知功能障礙中起重要作用[19]。異氟醚上調(diào)GSK-3β，增加TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA水平，與NF-κB[16]乙?；嘘P(guān)，損傷神經(jīng)認(rèn)知功能。GSK-3β的抑制劑氯化鋰可逆轉(zhuǎn)異氟醚引起促炎細(xì)胞因子的上調(diào)并緩解認(rèn)知功能損傷[15]。反復(fù)暴露于七氟醚引起IL-6和NF-κB的增加，抑制神經(jīng)再生,引起學(xué)習(xí)和記憶力的下降。

5　吸入麻醉藥與神經(jīng)突觸受體和神經(jīng)遞質(zhì)的改變

突觸的可塑性是學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)。吸入麻醉藥可作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體(學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵受體)，干擾神經(jīng)元和突觸發(fā)育，損害認(rèn)知功能。異氟醚導(dǎo)致了N-甲基-D-天冬氨酸受體亞單位NR2B蛋白表達(dá)的增加，磷酸化的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶減少，大鼠的空間學(xué)習(xí)能力下降。γ-氨基丁酸(γ-amino butyric acid，GABA)和動(dòng)作電位均可引起抑制性突觸后電位。大腦皮層GABA引起的突觸后電位的去極化/激活參與意識(shí)和覺醒，氟烷可增加抑制性突觸后電位的幅度和頻率。Lim等[20]通過電生理和行為學(xué)測(cè)試表明七氟醚可使產(chǎn)后第二周鼠的GABA去極化/激活，引起麻醉后的異常興奮，損害認(rèn)知功能。但是對(duì)于成年鼠七氟醚可引起GABA的超極化/抑制。揮發(fā)性麻醉藥異氟烷選擇性抑制突觸前谷氨酸釋放,產(chǎn)生神經(jīng)毒性。中樞膽堿能系統(tǒng)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的重要部分,參與了學(xué)習(xí)與記憶的形成過程，但目前并不清楚乙酰膽堿的變化是否與空間記憶能力有關(guān)。異氟醚麻醉大鼠,可降低海馬中的乙酰膽堿水平，降低其學(xué)習(xí)記憶力[12]。

6　結(jié)　　語

POCD是老年患者麻醉手術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥。目前因無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床報(bào)告有很大差異。造成POCD的原因很多，可能是多重因素共同作用的結(jié)果。多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明吸入麻醉是影響POCD的重要因素，研究吸入麻醉藥對(duì)認(rèn)知功能的影響和機(jī)制，建立新的干預(yù)措施或改變當(dāng)前使用的方案，防止POCD發(fā)生是該領(lǐng)域的研究方向。

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(本文編輯：劉斯靜)

2015-04-01；

2015-05-13

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(ZL20140225)

郄曉娟(1982-)，女，河北行唐人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事術(shù)后認(rèn)知功能障礙和毒麻藥品的毒性機(jī)制研究。

。E-mail：xgj658950@126.com

R614.21

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1007-3205(2016)08-0989-04