心理神經(jīng)免疫學(xué)的臨床實驗研究

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·綜述·

心理神經(jīng)免疫學(xué)的臨床實驗研究

羅淦1，牟紹玉3△綜述，駱云鵬2審校

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)護理學(xué)院，江西南昌 330004；2.重慶醫(yī)科大學(xué)護理學(xué)院，重慶400016；

3.重慶醫(yī)科大學(xué)病理生理學(xué)教研室，重慶 400016)

關(guān)鍵詞:心理神經(jīng)免疫學(xué)；應(yīng)激；內(nèi)分泌；免疫；身心癥；心理干預(yù)

心理神經(jīng)免疫學(xué)跨越多個領(lǐng)域，強調(diào)神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)之間的相互作用，闡釋身心應(yīng)激與人體疾病的聯(lián)系。1964年Solomon提出“心理免疫學(xué)”理念。1975年Ader和Cohen提出“心理神經(jīng)免疫學(xué)”概念,并首次用實驗證實神經(jīng)系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的影響。1981年，Ader,Cohen及Felten三人開始編撰《心理神經(jīng)免疫學(xué)》，奠定了腦和免疫系統(tǒng)代表一個獨立集成的防御系統(tǒng)的基礎(chǔ)。1985年，Cannon等研究發(fā)現(xiàn)，腦和免疫系統(tǒng)細胞膜的結(jié)構(gòu)上存在特定的神經(jīng)肽受體，使神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)可直接作用于免疫系統(tǒng)。更有研究表明，情感與應(yīng)答機制通過心理-免疫通路的高度相互依存來實現(xiàn)，而免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)也受到包括腦在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的調(diào)節(jié)。

1心理神經(jīng)免疫學(xué)的作用機制

眾所周知，免疫細胞表達多種神經(jīng)遞質(zhì)受體和激素受體，神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)和激素可作用于免疫細胞，對免疫系統(tǒng)發(fā)揮正、負調(diào)節(jié)作用。神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)組織細胞能表達不同細胞因子的受體，免疫細胞產(chǎn)生的細胞因子可作用于相應(yīng)細胞，以調(diào)節(jié)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能。心理神經(jīng)免疫學(xué)的作用機制可概括為一個簡單的框架圖，見圖1。

圖1　　PNI作用機制

1.1應(yīng)激與應(yīng)激源應(yīng)激即通常所說的壓力，指機體應(yīng)對外界刺激時產(chǎn)生的,以體內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和糖皮質(zhì)激素(GCS)分泌增加為主，多種激素共同參與下，使機體免疫力發(fā)生變化的非特異性生理、心理反應(yīng),其具有適應(yīng)性，是一種動態(tài)變化過程。受應(yīng)激源侵襲時，機體CNS主要通過兩種途徑聯(lián)系免疫系統(tǒng)進行應(yīng)答：一是聯(lián)合內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生作用于免疫系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，如乙酰膽堿(Ach)；二是促使內(nèi)分泌系統(tǒng)釋放作用于免疫系統(tǒng)的激素(如GCS)。Cannon的內(nèi)穩(wěn)態(tài)學(xué)說和應(yīng)激理論認為，應(yīng)激是在嚴重的內(nèi)外環(huán)境刺激下機體出現(xiàn)的整體反應(yīng)。Selye在Cannon應(yīng)激理論的基礎(chǔ)上提出“全身適應(yīng)綜合征”，認為不同性質(zhì)的外界刺激可產(chǎn)生類似的生理反應(yīng)，促使機體內(nèi)分泌改變。Lazarus認為應(yīng)激刺激或生活事件雖然是應(yīng)激源，而人對事件的認知則決定應(yīng)激反應(yīng)是否出現(xiàn)，以及如何出現(xiàn)。Braunstein分類法將應(yīng)激源分為4類，包括軀體性應(yīng)激源、心理性應(yīng)激源、社會性應(yīng)激源以及文化性應(yīng)激源。

1.2下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸

1.2.1HPA軸與內(nèi)分泌在1998～2005年，Cacioppo等研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)應(yīng)激源作用強烈或持久時，若人體不能承受該應(yīng)激強度，機體便處于“失控”狀態(tài)，腦皮層將應(yīng)激沖動傳遞至下丘腦，促使ACTH及GCS的合成和分泌增加，Nordlind等繼而發(fā)現(xiàn)此過程可激活交感神經(jīng)和腦干-羥色胺神經(jīng)系統(tǒng)，進一步引起血循環(huán)內(nèi)ACTH、皮質(zhì)醇、血糖、蛋白質(zhì)分解、糖異生、抗體數(shù)升高，以及炎癥抑制等一系列生理變化。有研究指出，下丘腦和海馬體中的GCS急性升高,可對HPA軸發(fā)揮負反饋作用[1]。但在慢性應(yīng)激下，海馬GCS慢性升高則主要促使HPA軸功能亢進，而下丘腦GCS則對HPA軸的活性進行負調(diào)控，且這種分工機制由鹽皮質(zhì)激素受體(MR)-神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)-氧化氮(NO)通路介導(dǎo)。

1.2.2HPA軸與免疫下丘腦肽能神經(jīng)元產(chǎn)生的阿片類肽(OP)刺激下丘腦調(diào)節(jié)肽(HRP)的釋放，使腺垂體分泌促甲狀腺激素(TSH)和生長激素(GH)，GH具有調(diào)節(jié)和促使免疫細胞分化，增強免疫應(yīng)答的功能。在腺垂體分泌的激素中，GH、ACTH和催乳素(PRL)在應(yīng)激反應(yīng)過程中起重要的免疫調(diào)節(jié)作用。PRL可促進母體B淋巴細胞進入乳腺，分泌免疫球蛋白(IG)，增強胎兒和幼兒的體液免疫功能，避免或減輕病原體對幼體的傷害和應(yīng)激反應(yīng)。此外，白介素(IL)-1、IL-6和TNF-α等細胞因子，可通過HPA軸刺激皮質(zhì)激素的合成，皮質(zhì)激素可下調(diào)Th1和巨噬細胞活性，進一步使反應(yīng)性細胞因子減少，如此循環(huán)反饋。哺乳期女性在哺乳過程中催產(chǎn)素(OXT)的激增,可能對隨后產(chǎn)褥應(yīng)激引起的皮質(zhì)醇分泌起緩沖作用。但Cox等[2]的試驗研究顯示，在有產(chǎn)后抑郁癥(PPD)的哺乳期女性中，OXT的血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)與氫化可的松(CORT)呈正相關(guān)。既往多數(shù)研究者認為，免疫功能的抑制與應(yīng)激激活同HPA 軸有關(guān)。為進一步澄清HPA軸與交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)在情緒應(yīng)激免疫調(diào)節(jié)中的作用，中國科學(xué)院林文娟利用情緒應(yīng)激模型試驗揭示，情緒應(yīng)激引起的體液免疫抑制，主要由SNS的β-腎上腺素能受體介導(dǎo)。

1.3交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸

1.3.1交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸與內(nèi)分泌交感神經(jīng)興奮時，機體糖原分解增加，代謝率及能量消耗隨之增加。急性應(yīng)激狀態(tài)下，CNS接收、加工和整合刺激沖動，將其傳遞至海馬體末端的杏仁核，通過第四腦室底的藍斑，激活交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸，釋放出大量兒茶酚胺(CA)。CA可提高中樞系統(tǒng)興奮性，同時使機體胰島素分泌下降，葡萄糖利用減少，高血糖素分泌增加，使糖原分解隨之增加，產(chǎn)生應(yīng)激性高血糖和尿糖。CA的大量釋放，促使GH分泌增多，脂肪分解加速，糖異生作用增強，血漿游離脂肪酸及酮體水平升高。杏仁核已被證實對社會行為(尤其在潛在威脅環(huán)境下)及軀體疼痛發(fā)揮重要作用。兒童自閉癥及雙相情感障礙、脆性X染色體綜合征(FXS)、威廉姆斯綜合征(WS) 和精神分裂癥，也與杏仁體受到過度刺激有關(guān)[3]。相對于其他任何腦區(qū)，杏仁核可能更大程度上與諸多精神和神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)[4]。當(dāng)其閾值過低時，環(huán)境的良性刺激也常被視為危險，進而出現(xiàn)焦慮；閾值過高，則可能發(fā)生風(fēng)險增加和社會不適。風(fēng)險多態(tài)性研究揭示,女性創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)與杏仁核的增大及海馬體的反應(yīng)性(杏仁-海馬調(diào)節(jié)通路)有關(guān)。

1.3.2交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸與免疫應(yīng)激狀態(tài)下，交感神經(jīng)節(jié)前纖維釋放出Ach，與酪氨酸羥化酶共同促進CA類激素的合成增加。來源于腎上腺髓質(zhì)和突觸前神經(jīng)元的CA可調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)。Flierl等發(fā)現(xiàn)T細胞也能合成和釋放CA，調(diào)節(jié)T細胞的功能。經(jīng)刺激，巨噬細胞和中性粒細胞亦可產(chǎn)生和釋放出CA，CA以自分泌或旁泌方式，通過腎上腺素能受體參與調(diào)節(jié)吞噬細胞釋放介質(zhì)，還可調(diào)節(jié)女性生成酶及降解酶，明顯改變吞噬細胞的炎癥反應(yīng)(如炎癥介質(zhì)的釋放)。因此，吞噬細胞和淋巴細胞可能是CA調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的一個主要的、新的來源。

2心理神經(jīng)免疫學(xué)

心理因素對疾病治療有非常重要的意義。加州大學(xué)的Folkman和邁阿密大學(xué)的Antoni發(fā)現(xiàn)，多種應(yīng)激應(yīng)對技巧(休閑、運動、冥想、社會支持、學(xué)會樂觀等)可增強心理社會功能，改善生活質(zhì)量，促進身體健康。此外，壓力管理也越來越受重視，面對不良應(yīng)激，重塑認知和應(yīng)激承受閾值可決定個體對應(yīng)激源的認知及后續(xù)的適應(yīng)能力。例如，影響艾滋病治療的一個關(guān)鍵因素為社會支持與積極的精神狀態(tài)(邁阿密大學(xué)Gonzalez等)。

2.1心理干預(yù)在癌癥治療中的作用心理干預(yù)可改善癌癥患者的心理和生理適應(yīng)指標(biāo)，然而迄今為止鮮有人知曉心理干預(yù)是否會影響腫瘤活性和增殖過程[5]，以及對干預(yù)過程所發(fā)生的變化是否能對癌癥復(fù)發(fā)和幸存記錄的心理社會干預(yù)效果進行解釋。紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)Newell和Savolainen等認為，放松療法和壓力管理能改善患者通氣，提高機體對應(yīng)激的應(yīng)對能力；提供社會支持，能夠改善患者的生活質(zhì)量(QOL)并有助緩解疼痛及其他癥狀。美國Fred Hutchinson癌癥研究中心McGregor和Antoni提出，心理干預(yù)能有效提高乳腺癌患者的QOL。邁阿密大學(xué)Phillips等證實，以認知行為療法(CBT)為基礎(chǔ)的心理干預(yù)，能使非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者午后的皮質(zhì)醇水平降低。Fawzy等將惡性黑色素瘤患者隨機分為基礎(chǔ)社會心理干預(yù)組與常規(guī)護理組，進行為期6周的心理干預(yù)試驗，收集并分析至少10年干預(yù)效果，如復(fù)發(fā)、病死率等相關(guān)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，6周內(nèi)治療組患者表現(xiàn)積極應(yīng)對增加，負面情緒減少，干擾素刺激自然殺傷(NK)細胞的細胞毒性增加。并認為其他病理生理變化(如促炎癥過程和血管生成過程)可能與積極應(yīng)對能力有關(guān)。俄亥俄州立大學(xué)Andersen等將227例乳腺癌術(shù)后患者，隨機分為干預(yù)組和研究對照組進行試驗。前4個月每周1.5 h的心理干預(yù)(共18次)，后8個月每月每次仍為1.5 h(共8次)。具體措施涵蓋漸進性肌肉放松的積極應(yīng)對方式，提供有效的社會支持及堅持健康行為(飲食、運動、戒煙)。結(jié)果顯示，術(shù)后長達12月的社會支持，可間接減少不良應(yīng)激的產(chǎn)生，對患者整體健康狀況和疾病預(yù)后(復(fù)發(fā)率和存活率)均有積極作用。紐約州立大學(xué)石溪分校Moyer等提出，目前的心理干預(yù)療法，主要在關(guān)注提高患者的QOL，然而其意義遠非如此,還涉及范圍更廣的解決就業(yè)，以及促進金融穩(wěn)定等諸多社會問題。過去十年中，運動已成為控制與治療癌癥相關(guān)不良預(yù)后的一種有效的輔助治療方法。Betof等[6]揭示了運動行為與功能、運動能力、疾病復(fù)發(fā)，以及腫瘤相關(guān)病死率之間的關(guān)聯(lián)，并闡述了腫瘤預(yù)后與宿主運動/健身之間的關(guān)系。因此，將運動鍛煉和營養(yǎng)融入患者生活，配合心理干預(yù)，對癌癥的輔助治療及預(yù)后皆有不可小視的作用。

2.2認知刺激與音樂法國第戎第五屆神經(jīng)科學(xué)和音樂國際會議展示了音樂對腦和認知的可塑性，以及對認知發(fā)展、語言、溝通、社會化及運動認知障礙患者康復(fù)的影響。認知刺激強調(diào)利用人腦神經(jīng)功能的可塑性以達到康復(fù)的目的[7]，而音樂囊括了認知和腦刺激的若干優(yōu)點，涉及利用若干腦區(qū)的認知、情感和運動過程。對于健康個體，認知刺激旨在提高認知和運動功能，減少老化的有害影響；而對于患者，認知刺激是一種恢復(fù)腦功能和治療腦損傷后運動或智力發(fā)育遲緩的非藥物療法，能提高多種疾病，包括老年癡呆癥、帕金森氏病和中風(fēng)等患者的健康水平。Fancourt等[8]提出了相對系統(tǒng)的音療心理神經(jīng)免疫學(xué)作用模型，以展示音樂作為干預(yù)手段之一的機制，見圖2。

2.3綜合干預(yù)與社區(qū)老年群體的健康包括心理干預(yù)在內(nèi)的綜合干預(yù)對老年人極為重要。老化是生命之必然，隨年齡增長，人體器官組織也不可逆地發(fā)展，老年群體的身心健康問題也成為當(dāng)下全球衛(wèi)生保健的焦點。Wilson等[9]指出，腦組織萎縮和認知功能的惡化，可能是影響老年人健康和預(yù)期壽命的一大要素。腦的可塑性是調(diào)節(jié)CNS結(jié)構(gòu)及功能，以應(yīng)對環(huán)境刺激、機體損傷和功能障礙的關(guān)鍵。眾多的成像技術(shù)研究表明，認知訓(xùn)練和鍛煉可激活腦部多個任務(wù)區(qū)，誘導(dǎo)相應(yīng)腦組織重構(gòu)性改變，進而影響老化進程[10]。一項以研究促進社區(qū)常住老年人認知和情感健康為目的的雙盲干預(yù)試驗中，試驗組接受為期6周以上干預(yù)(包括認知干預(yù)，太極拳運動及小組輔導(dǎo)),對照組則僅參加2次120 min的健康和老化相關(guān)講座,結(jié)果顯示，經(jīng)多重干預(yù)和訓(xùn)練(認知訓(xùn)練、刺激、體能鍛煉，生活方式干預(yù)和減壓)后，老年人的腦可塑性、自發(fā)性腦活動、認知和性功能狀況均有明顯改善[11]。可見，綜合干預(yù)的確可以提高或保持老年人的認知能力、社會支持和主觀幸福感。

2.4產(chǎn)裖期抑郁癥(PPD)的心理神經(jīng)免疫學(xué)假說PPD指產(chǎn)婦在分娩后出現(xiàn)抑郁癥狀，主要表現(xiàn)為易激惹、恐懼、焦慮、沮喪和對自身及嬰兒健康過度擔(dān)憂，常失去生活自理和照顧嬰兒的能力，重者還會陷入躁狂或嗜睡狀態(tài)。關(guān)于PPD的發(fā)生機制，匹茲堡大學(xué)的Bodnar和Wisner指出，妊娠期營養(yǎng)元素如n-3型多不飽和脂肪酸(n-3 PUFA)、維生素B族、礦物質(zhì)和抗氧化劑等的消耗，可能對產(chǎn)后甚至是非PPD的產(chǎn)生有重要作用。Hibbeln相關(guān)數(shù)據(jù)也顯示，PPD的高發(fā)與母乳DHA濃度及海鮮低攝入密切相關(guān)。Jans等[12]發(fā)現(xiàn)PPD的發(fā)生與微量元素的缺乏有關(guān)，認為n-3 PUFA有助于預(yù)防PPD。n-3 PUFA與PPD間的關(guān)系，主要涉及兩個機制：一是心理神經(jīng)免疫學(xué)假說，即n-3 PUFA通過類花生酸類物質(zhì)和促炎性細胞因子的產(chǎn)生，來防止臨床抑郁癥發(fā)生[13]；二是臺灣中國醫(yī)藥大學(xué)研究員提出的神經(jīng)元假說，即n-3 PUFA有助調(diào)節(jié)5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生、代謝與功能。除n-3 PUFA，維生素B族和維生素D與PPD間的關(guān)系也是當(dāng)前探索的方向之一，以期證實二者對PPD有無臨床治療效果。陳潔等[14]研究發(fā)現(xiàn)維生素D可通過調(diào)控NO水平抑制結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)的巨噬細胞凋亡，為探明維生素D與機體免疫的關(guān)系注入新動力。

2.5中藥治療驚恐障礙腎在志為恐，恐傷腎。驚恐障礙是一種急性應(yīng)激障礙，患者常表現(xiàn)反復(fù)而明顯的心悸、出汗、震顫等自主神經(jīng)癥狀，伴以強烈的瀕死感或失控感、害怕產(chǎn)生不幸的驚恐和焦慮感。而驚恐障礙極易導(dǎo)致憤怒的產(chǎn)生。中醫(yī)則重視應(yīng)激所致之臟腑功能失調(diào)，根據(jù)患者不同體質(zhì)，辨證施治，提高療效。董永麗等[15]對近年來中國中醫(yī)藥治療驚恐障礙做了較為詳細的介紹。如能利用心理神經(jīng)免疫學(xué)概念，進行中西醫(yī)結(jié)合研究，必將有助于此種嚴重的應(yīng)激障礙的治療。

2.6針灸治療PPD針灸治療PPD并不鮮見。李振[16]將82例PPD患者隨機分為治療組和對照組進行對比觀察，對照組采用常規(guī)辯證針刺法，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上重點以肝為主，兼顧它臟，加以子午流注納子法和五音療法治療。結(jié)果顯示，臟時五音相調(diào)法針刺治療PPD療效優(yōu)于常規(guī)辯證針刺治療法。

2.7太極拳與HIV患者的應(yīng)激反應(yīng)越來越多的研究表明，免疫抑制與壓力知覺相關(guān)性可能影響HIV等眾多疾病的臨床進程。早在1997年，Cole和 Kemeny就對應(yīng)激相關(guān)免疫抑制對HIV臨床進程的影響進行評述。有香港中文大學(xué)骨傷研究員指出，作為中國中老年人養(yǎng)生保健的方式之一的太極拳，能改善老年人心肺功能、骨骼肌功能、姿態(tài)控制、平衡能力和骨骼狀況，降低老年人跌倒的頻率；并可減少疼痛和僵硬，提高日常生活活動能力(ADL)；還可升高心率和去甲腎上腺素，降低唾液皮質(zhì)醇，減輕總的情緒障礙和焦慮，并增添活力。除了太極拳，冥想和快走也可使心率明顯增快。Robins等認為，太極拳為中等水平的有氧運動，能營造一種冥想的狀態(tài)，提高心理生理效益。對59例HIV患者采取為期10周的太極拳干預(yù)，每周10 h的課程包括15 min的深呼吸和動作引導(dǎo)，回顧舊動作并介紹新動作的同時，鼓勵參與者去探索和了解不同的養(yǎng)生觀點及生活應(yīng)激應(yīng)對措施。而且，教授講解在每個動作時，同時傳達太極的基本理念和特殊意義，如學(xué)習(xí)太極拳的過程能使學(xué)員放松身心進而提高認知水平。測評結(jié)果顯示，集體學(xué)習(xí)太極拳的過程很大程度地改善了受試者的心理狀況，提升了HIV患者的存在感和幸福感。

3小結(jié)

心理神經(jīng)免疫學(xué)是一門值得深入探究，極具醫(yī)療價值的新興邊緣學(xué)科，可以通過涉及激素、代謝、神經(jīng)遞質(zhì)，甚至免疫活性細胞或系列細胞因子的實驗室檢測進行臨床評估。無論是西醫(yī)，還是中醫(yī)，或是其他民族醫(yī)學(xué)，都應(yīng)相互取長補短，共同推進中國心理神經(jīng)免疫學(xué)在各領(lǐng)域的發(fā)展。眾所周知，藥物治療或多或少有一定不良反應(yīng)，還不能從根本上阻止應(yīng)激相關(guān)疾病的復(fù)發(fā)。因而，在現(xiàn)代社會，從產(chǎn)生根源上采取正確有效的措施預(yù)防應(yīng)激相關(guān)疾病，降低應(yīng)激相關(guān)疾病的發(fā)病率或惡化程度尤為關(guān)鍵。而且，這還需要學(xué)者們?nèi)滤伎迹瑢で笮碌男睦砩窠?jīng)免疫學(xué)治療途徑，積極推動社會支持系統(tǒng)的建立和完善，對各種身心疾病實現(xiàn)真正的一級預(yù)防。

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(收稿日期：2015-09-20)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.03.035

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)03-0371-04

作者簡介：羅淦，女，大學(xué)本科在讀，主要從事心理神經(jīng)免疫學(xué)研究。△通訊作者，E-mail:643163877@qq.com。