共濟失調毛細血管擴張征突變基因多態性(rs189307)與肺癌易感性關系的Meta分析

楊希夷，喬光磊，顏宏利,馬俐君*

(1.上海交通大學醫學院附屬同仁醫院 腫瘤科，上海200336；2.第二軍醫大學附屬上海長海醫院 實驗診斷學科，上海200433)

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共濟失調毛細血管擴張征突變基因多態性(rs189307)與肺癌易感性關系的Meta分析

楊希夷1，喬光磊1，顏宏利2,馬俐君1*

(1.上海交通大學醫學院附屬同仁醫院 腫瘤科，上海200336；2.第二軍醫大學附屬上海長海醫院 實驗診斷學科，上海200433)

(ChinJLabDiagn,2016,20:0081)

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是導致癌癥患者死亡的主要原因[1]。肺癌的發病機制至今尚不完全清楚，但與其他惡性腫瘤相似的是，基因狀態和環境是影響其發病的重要因素[2]。近年來，已有多項研究證明共濟失調毛細血管擴張征突變(ataxia-telangiectasia mutated,ATM)基因多態性與惡性腫瘤的發生發展密切相關[3-5]。ATM是一種DNA損傷修復基因，與細胞周期的調控、細胞凋亡及損傷的修復密切相關[6,7]。一旦ATM基因發生突變或缺失，其細胞周期關卡的功能就會減弱，并出現細胞修復能力的障礙，從而導致惡性腫瘤的易感性增加[8]。目前已有很多研究評價了ATM rs189307多態性與肺癌易感性之間的關系[9-13]，然而結果卻不盡相同，可能是由于單個研究的樣本量較少導致的。因此，本研究對有關ATM rs189307多態性與肺癌易感性的病例-對照研究進行大樣本的Meta分析，目的在于更精確地分析兩者的關系，為以后的基礎研究和臨床工作提供更可靠的證據。

1資料與方法

1.1文獻檢索

英文檢索詞包括ataxia-telangiectasia mutated，rs189307，polymorphism和 lung cancer，中文檢索詞包括共濟失調毛細血管擴張征突變基因，rs189307，多態性和肺癌。計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、中國知網、萬方和維普等數據庫至2015年9月30日，檢索語言為英語或漢語，同時手工檢索納入文獻的相關參考文獻。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準(1)公開發表的關于ATM rs189307多態性與肺癌易感性的病例-對照研究，病例組為經病理診斷明確的肺癌患者，對照組為正常健康人群；(2)文獻提供了各基因型的詳細數據；(3)統計方法應用正確，結果可靠。

1.2.2排除標準(1)各基因型數據不完整；(2)病例報道、會議摘要、學位論文、綜述及Meta分析；(3)不符合Hardy-Weinberg平衡。

1.3文獻篩選和資料提取

由兩名研究人員分別獨立地閱讀檢索到的文獻題名和摘要，對符合納入標準的文獻進行全文閱讀，對存在分歧的文獻進行討論或由第3名研究人員決定是否納入。提取的資料包括作者、發表時間、人群種族、病例組和對照組的ATM rs189307各基因型及吸煙狀況的數據。

1.4統計學方法

使用STATA12.0軟件進行Meta分析，通過Q統計量檢驗各研究間的異質性，若不存在顯著異質性(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效應模型；若存在顯著異質性(P≤0.10，I2>50%)，采用隨機效應模型。計算各基因型頻率的合并比值比(odds ratio，OR)及95%可信區間(confidence interval，CI)，包括純合子模型(GG vs AA)、雜合子模型(GG vs GA)、顯性模型(GG+GA vs AA)和隱性模型(GG vs AA+GA)，并按照吸煙狀況進行亞組分析。對分析結果進行敏感性分析和發表偏倚分析。

2結果

2.1文獻檢索結果

經檢索后共得到26篇文獻，篩選后最終納入5篇文獻[9-13]，其中病例組3036例，正常對照組3415例，有3項研究對非吸煙人群進行了分析[9,11,12]，有兩項研究[9,12]對吸煙人群進行了分析，納入研究的基本特征見表1。

表1　納入研究的主要特征

2.2Meta分析結果

發現在純合子模型(OR=0.83，95%CI=0.72-0.96，P=0.011) (圖1)和顯性模型(OR=0.86，95%CI=0.76-0.97，P=0.017)，肺癌易感性的差異具有統計學意義；而在雜合子模型(OR=0.94，95%CI=0.84-1.05，P=0.299)和隱性模型(OR=0.91，95%CI=0.82-1.01，P=0.084)，肺癌易感性的差異沒有統計學意義。

對吸煙狀況的亞組分析中，在非吸煙人群的純合子模型(OR=0.69，95%CI=0.56-0.86，P=0.001) (圖2)和顯性模型(OR=0.68，95%CI=0.56-0.82，P=0.000)，肺癌易感性的差異具有統計學意義；而在雜合子模型(OR=0.89，95%CI=0.74-1.06，P=0.193)和隱性模型(OR=0.87，95%CI=0.74-1.02，P=0.096)，肺癌易感性的差異沒有統計學意義；在吸煙人群的純合子模型(OR=1.02，95%CI=0.51-2.02，P=0.958)、雜合子模型(OR=0.98，95%CI=0.52-1.82，P=0.942)、顯性模型(OR=1.02，95%CI=0.76-1.38，P=0.886) 和隱性模型(OR=0.99，95%CI=0.52-1.88，P=0.98)，肺癌易感性的差異沒有統計學意義。

2.3敏感性分析

依次排除每篇文獻，然后檢驗敏感性，相應的合并后OR值的差異無統計學意義(P>0.05),提示結果的穩定性好。

2.4發表偏倚分析

Egger’s test分析顯示，各模型組均無明顯發表性偏倚(GG vs AA，P=0.176；GG vs GA，P=0.444；GG+GA vs AA，P=0.189；GG vs AA+GA，P=0.323)。

圖1　ATM rs189307與肺癌易感性關系的Meta分析森林圖(GG vs AA)

圖2　非吸煙人群中ATM rs189307與肺癌易感性關系的Meta分析森林圖(GG vs AA)

3討論

目前已有許多研究對ATM基因多態性與惡性腫瘤易感性之間的關系進行評價，發現ATM基因的多態性增加了乳腺癌[5]、甲狀腺癌[14]和口腔癌[15]的發病風險，但關于ATM rs189307與肺癌易感性關系的研究卻始終沒有一個統一的結論，因此本研究通過分析多個研究的大樣本數據，以期明確ATM rs189307與肺癌易感性的關系，同時對吸煙狀況進行亞組分析。

本研究結果發現，ATM rs189307 AA基因型與GG及GG+GA基因型相比，均顯著增加了肺癌的發病風險，同時由于納入的5篇文獻均是亞洲人群，因此表明ATM rs189307 AA基因型與亞洲人群肺癌易感性的增加密切相關。Chen T[16]等研究發現，激活蛋白2α(activator protein 2α，AP-2α)通過與ATM rs189307基因位點的結合，抑制了ATM的轉錄，減少了ATM mRNA的表達，最終導致ATM蛋白的表達水平降低，出現DNA雙鏈斷裂修復障礙及異常凋亡，從而導致腫瘤的發病風險增加[17,18]，這可能是ATM rs189307 AA基因型增加亞洲人群肺癌發病風險的原因之一。

在吸煙狀況的亞組分析中發現，在非吸煙人群中ATM rs189307 AA基因型與GG及GG+GA基因型相比，均顯著增加了肺癌的發病風險，而在吸煙人群中卻沒有發現有意義的結果。因此表明ATM rs189307 AA基因型與非吸煙人群肺癌易感性的增加密切相關。

通過敏感性分析驗證了結果的穩定性好，通過Egger’s test檢驗發現不存在發表性偏倚，表明結果是準確可靠的。然而本研究也存在一些局限性：首先，檢索文獻的文種限于英文和中文；其次，由于缺少數據，未對種族進行亞組分析。

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摘要：目的綜合評價共濟失調毛細血管擴張征突變(ataxia-telangiectasia mutated,ATM)基因多態性(rs189307)與肺癌易感性的關系。方法應用計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、萬方、中國知網和維普等數據庫，按照納入和排除標準選擇文獻，評價文獻質量并提取資料，采用Stata 12.0軟件進行Meta分析，計算ATM rs189307與肺癌易感性關系的合并比值比(odds ratio，OR)，并進行亞組分析、發表偏倚檢驗和敏感性分析。結果最終納入5項病例對照研究，共包括3036例患者和3415例正常對照。Meta分析結果顯示，ATM rs189307 AA基因型顯著增加了亞洲人群肺癌的發病風險(GG vs AA，OR=0.83，95%可信區間(confidence interval,CI)=0.72-0.96，P=0.011；GG+GA vs AA，OR=0.86，95%CI=0.76-0.97，P=0.017)。在吸煙狀況的亞組分析中，ATM rs189307 AA基因型顯著增加了非吸煙人群肺癌的發病風險(GG vs AA，OR=0.69，95%CI=0.56-0.86，P=0.001；GG+GA vs AA，OR=0.68，95%CI=0.56-0.82，P=0.000)。結論ATM rs189307 AA基因型是亞洲人群肺癌易感性增加的危險因素，尤其是對于非吸煙人群。

關鍵詞：肺癌；ATM；rs189307；多態性；吸煙； Meta分析

Association between polymorphism of Ataxia-telangiectasia mutated (rs189307) and the susceptibility of lung cancer:a Meta-analysisYANGXi-yi1,QIAOGuang-lei1,YANHong-li2，etal.(1.DepartmentofOncology,TongRenHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofmedicine,Shanghai200336；2.DepartmentofLaboratorydiagnostics，ChanghaiHospitalofShanghai，200433)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the correlation between polymorphism of Ataxia-telangiectasia mutated (ATM) (rs189307) and the susceptibility of lung cancer.MethodsA computer-based online search was performed by using PubMed,EMBase,Cochrane Library,Wanfang database,China National Knowledge Infrastructure (CNKI) and VIP database.The studies were selected according to defined inclusion and exclusion criteria.Then the quality evaluation and data abstraction were conducted.The meta-analysis was performed by using STATA 12.0 software.The odds ratio (OR) of the association between polymorphism of ATM (rs189307) and the susceptibility of lung cancer was calculated.Then the subgroup analysis,publication bias test and sensitivity analysis were performed.ResultsA total of 5 case-control studies were eligible for this analysis,involving 3036 patients and 3415 healthy controls.Meta-analysis showed that ATM rs189307 AA could significantly increase the risk of lung cancer in Asian (GG vs AA，OR=0.83，95%CI=0.72-0.96，P=0.011；GG+GA vs AA，OR=0.86，95%CI=0.76-0.97，P=0.017).In the subgroup analysis of smoking status,ATM rs189307 AA could significantly increase the risk of lung cancer for non-smoking population (GG vs AA，OR=0.69，95%CI=0.56-0.86，P=0.001；GG+GA vs AA，OR=0.68，95%CI=0.56-0.82，P=0.000).ConclusionATM rs189307 AA may be a potential biomarker for lung cancer risk in Asian,particularly for non-smoking population.

Key words:lung cancer;ATM;rs189307;polymorphism;smoke;Meta-analysis

(收稿日期：2015-10-28)

中圖分類號：R734.2

文獻標識碼：A

文章編號：1007-4287(2016)01-0081-04 1007-4287(2016)01-0084-03

*通訊作者

基金項目：上海市長寧區科學技術委員會項目(編號:CNKW2014J02)