螺內(nèi)酯對收縮性心力衰竭伴輕度腎功能不全患者的有效性和安全性研究

耿　濤，戴士鵬，張建剛，徐澤升(河北省滄州市中心醫(yī)院心內(nèi)二科，河北 滄州 061000)

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·論著·

螺內(nèi)酯對收縮性心力衰竭伴輕度腎功能不全患者的有效性和安全性研究

耿濤，戴士鵬，張建剛，徐澤升(河北省滄州市中心醫(yī)院心內(nèi)二科，河北 滄州 061000)

[摘要]目的探討螺內(nèi)酯對收縮性心力衰竭伴輕度腎功能不全患者的療效和安全性。方法將入選輕度腎功能不全[腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)60~90 mL·min-1·1.73 m-2]的收縮性心力衰竭患者118例隨機分為2組：對照組58例給予常規(guī)治療；螺內(nèi)酯組60例在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯20 mg/d。所有患者在治療前及治療后12個月行超聲心動圖檢查評估左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index,LVMI)、左心室舒張末期容積指數(shù)(left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVI)、左心室收縮末期容積指數(shù)(left ventricular end-systolic volume index，LVESVI)。結(jié)果2組治療前LVEF、LVMI、LVEDVI、LVESVI差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后12個月，2組LVEF較治療前明顯升高，螺內(nèi)酯組高于對照組，2組LVMI、LVEDVI、LVESVI均較治療前明顯降低，螺內(nèi)酯組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組高鉀血癥(血鉀>5.5 mmol/L)、嚴重高鉀血癥(血鉀≥6.0 mmol/L)、低鉀血癥(血鉀<3.5 mmol/L)、GFR降低>25%、乳房發(fā)育及乳房疼痛發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組中均無因腎功能惡化而需要透析治療的患者。結(jié)論伴輕度腎功能不全的收縮性心力衰竭患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應用螺內(nèi)酯，可進一步改善患者的心室重構(gòu)且降低低鉀血癥的發(fā)生率，在密切監(jiān)測下應用是安全的。

[關(guān)鍵詞]心力衰竭,收縮性；腎功能不全；螺內(nèi)酯

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.01.004

心力衰竭(heart failure,HF)進行性惡化的重要原因是激素和神經(jīng)系統(tǒng)功能過度亢進。因此，在臨床上如何應用藥物調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)，減緩HF的進展，是HF治療的關(guān)鍵。RALES試驗證實，醛固酮受體拮抗劑能夠降低HF患者(心功能Ⅲ/Ⅳ級)的病死率，從而成為繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)和β受體阻滯劑后第3個應積極用于臨床的藥物[1]。隨著EMPHASIS-HF試驗的公布，醛固酮受體拮抗劑治療HF的范圍，進一步擴大到心功能Ⅱ級的患者[2]。盡管HF患者可從醛固酮受體拮抗劑的治療中顯著獲益，但由于臨床醫(yī)師對醛固酮受體拮抗劑所導致的不良反應(主要是高鉀血癥和腎功能惡化)的擔心，實際臨床上僅有部分適用醛固酮受體拮抗劑的患者應用了這一藥物，對存在輕度腎功能不全的收縮性HF患者醛固酮受體拮抗劑更是很少應用[3]。本研究探討醛固酮受體拮抗劑——螺內(nèi)酯在收縮性HF伴輕度腎功能不全患者中應用的療效和安全性，報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2012年12月—2014年12月就診于河北省滄州市中心醫(yī)院并診斷為收縮性HF的患者118例。入選標準：①符合美國紐約心臟病學會分級Ⅱ~Ⅳ級，且左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<40%，左心室擴大[左心室舒張末期容積指數(shù)(left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVI)>75 mL/m2]，心臟超聲于入選前7 d內(nèi)完成；②輕度腎功能不全[腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)60~90 mL·min-1·1.73 m-2]。排除標準：①急性冠狀動脈綜合征(包括急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛)；②原發(fā)性肝衰竭患者；③惡性腫瘤及其他威脅生命的疾病(HF除外)患者；④血鉀>5.0 mmol/L者；⑤先天性心臟病患者；⑥原發(fā)性瓣膜性心臟病(不是由于左心室收縮性HF造成的伴有臨床癥狀的二尖瓣或主動脈瓣反流)患者。將所有患者被隨機分為螺內(nèi)酯組和對照組。對照組給予常規(guī)治療；螺內(nèi)酯組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯20 mg/d。2組性別、年齡、體質(zhì)量、心率、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)、血鉀、血壓、心功能分級、并發(fā)糖尿病患者等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表12組治療前基線資料比較

Table 1Baseline data of patients in two groups before treatment

組別例數(shù)性別(例數(shù))男女年齡(歲)體質(zhì)量(kg)心率(次/min)GFR(mL·min-1·1.73m-2)血鉀(mmol/L)螺內(nèi)酯組60402064.7±12.365.7±14.683.4±13.870.33±7.124.18±0.67對照組 58391962.5±13.267.5±13.984.6±14.268.73±7.454.21±0.70χ2/t0.0040.9370.6850.4651.1930.238P0.9470.3510.4940.6420.2350.812

表1　(續(xù))

1.2研究方法①超聲心動圖：所有患者在治療前7 d內(nèi)和治療后12個月常規(guī)檢測超聲心動圖。LVEF、左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)、左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)應用Simpon法在四腔心平面進行測量；左心室質(zhì)量(left ventricular mass,LVM)應用Penn Cubed公式計算；根據(jù)身高和體質(zhì)量計算體表面積，計算LVEDVI、左心室收縮末期容積指數(shù)(left ventricular end-systolic volume index，LVESVI)、左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index,LVMI)。上述測量均取3個不同的心動周期并取其平均值。②治療前及治療后1周、1個月，監(jiān)測血鉀、腎功能，隨后每3個月監(jiān)測1次。如臨床和其他藥物的改變可能影響血鉀或腎功能，應在出現(xiàn)變化后72 h監(jiān)測血鉀和腎功能。統(tǒng)計高鉀血癥(血鉀>5.5 mmol/L)和嚴重高鉀血癥(血鉀≥6.0 mmol/L)，根據(jù)血肌酐估算GFR，統(tǒng)計GFR增長>25%和因腎功能惡化需要透析治療的發(fā)生率。③觀察患者乳房發(fā)育和乳房疼痛發(fā)生率。

1.3統(tǒng)計學方法應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)分析。計量資料比較分別采用獨立樣本t檢驗和配對t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1治療前HF藥物應用情況2組ACEI、β受體阻滯劑應用比例及劑量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2　2組治療前心血管藥物治療情況比較

2.2治療前后心室重構(gòu)指標的變化治療前LVEF、LVMI、LVEDVI、LVESVI差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后12個月，2組LVEF較治療前明顯升高，螺內(nèi)酯組高于對照組，2組LVMI、LVEDVI、LVESVI均較治療前明顯降低，螺內(nèi)酯組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表32組治療前后心室重構(gòu)指標比較

Table 3Changes of ventricular remodeling index before and after treatment in two groups

組別例數(shù)LVEF(%)治療前治療后LVMI(g/m2)治療前治療后LVEDVI(mL/m2)治療前治療后LVESVI(mL/m2)治療前治療后螺內(nèi)酯組6029.1±8.941.5±13.1*185.1±36.7125.4±26.9*120.8±34.995.7±25.6*77.5±27.850.6±18.3*對照組 5828.4±8.435.4±8.3*183.6±38.8141.2±25.8*121.4±35.3103.6±26.4*76.4±28.662.0±19.7*t0.4393.0320.2163.2570.0931.6490.2123.254P0.6610.0030.8290.0020.9260.1020.8330.002

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

2.3不良事件2組高鉀血癥(血鉀>5.5 mmol/L)、嚴重高鉀血癥(血鉀≥6.0 mmol/L)、低鉀血癥(血鉀<3.5 mmol/L)、GFR降低>25%、乳房發(fā)育及乳房疼痛發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

各組均沒有因腎功能惡化需要透析治療的患者。

表4　2組間不良事件發(fā)生率比較

3討論

醛固酮的功能不僅能夠維持體內(nèi)水、電解質(zhì)平衡，還能夠促進組織膠原沉積，導致多個器官纖維化和結(jié)構(gòu)重構(gòu)。醛固酮的分泌分為2種途徑：①經(jīng)典的RAAS途徑，主要由腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成分泌；②非RAAS系統(tǒng)途徑，在心血管系統(tǒng)獨立存在的醛固酮形成系統(tǒng)，其腎素mRNA在心血管局部表達。血管緊張素Ⅱ-1型受體在腎臟細胞和心血管系統(tǒng)中的分布不屬同一類型。Satoh等[4]研究發(fā)現(xiàn)，血管平滑肌細胞中存在醛固酮受體，并在血管平滑肌細和內(nèi)皮細胞內(nèi)找到了CYP11B2基因。

慢性收縮性HF患者的醛固酮分泌水平比正常人顯著升高。醛固酮分泌增加可在短時間內(nèi)對人體起到代償作用，在一定時間內(nèi)增加患者的心排出量，但醛固酮持續(xù)性增高，可引起電解質(zhì)平衡紊亂和水鈉潴留，在引起左心室肥厚的同時，會促使心肌纖維化的形成[5-6]，導致患者心臟功能進行性惡化。醛固酮受體拮抗劑可阻止收縮性HF患者心室重構(gòu)、血管的炎性反應、心肌纖維化、減少氧化應激，同時可以提高內(nèi)皮功能[7-8]。在既往的臨床研究中，人們忽視了醛固酮在HF中的病理生理意義，只是著重于強調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的應用。在HF時，隨著血管緊張素Ⅱ分泌增多，會促進醛固酮合成，此時應用ACEI類藥物，可以降低HF患者的醛固酮水平。但隨著應用ACEI類藥物時間的增長，常會出現(xiàn)所謂的醛固酮“逃逸”現(xiàn)象，即不能持續(xù)穩(wěn)定的降低醛固酮水平。研究發(fā)現(xiàn)，即使聯(lián)合應用血管緊張素受體拮抗制和ACEI，醛固酮的產(chǎn)生也不能長期有效地抑制，故用糜酶旁路也不能完全解釋這種現(xiàn)象[9]。血清高鉀血癥和低鈉血癥也可以刺激醛固酮的分泌。其他刺激因素還包括糖皮質(zhì)激素、心鈉素、促腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、血漿高密度脂蛋白降低和抗利尿激素等。同時，HF患者常合并肝功能受損，導致醛固酮清除減少，進一步增高血漿中的醛固酮濃度。在正常人群中，肝臟可基本完全清除血漿中的醛固酮，因此在肝靜脈中極少存在。在HF患者體內(nèi)，由于心排量減低，肝臟灌注降低，從而導致其清除醛固酮的功能性降低。由此可見，由于HF的病理生理機制，以及醛固酮“逃逸現(xiàn)象”，從而使得醛固酮受體拮抗劑在治療HF患者中具有不可替代的作用。

醛固酮受體拮抗劑可減少收縮性HF患者的住院率和病死率[10]。在臨床實踐中由于臨床醫(yī)生對螺內(nèi)酯的不良反應高鉀血癥和腎功能惡化的擔心，對伴有輕度腎功能不全的HF患者很少應用醛固酮受體拮抗劑治療。本研究證實對輕度腎功能不全的收縮性HF患者，加用螺內(nèi)酯治療可進一步改善患者的心室重構(gòu)，且不增加不良事件的發(fā)生率。

對于收縮性HF患者，應用醛固酮受體拮抗劑可以減少其病死率的機制目前仍不十分清楚。然而醛固酮受體拮抗劑仍廣泛應用于臨床，究其原因是由于醛固酮受體拮抗劑可以改善收縮性HF患者的心室重構(gòu)，提高其心臟射血分數(shù)，從而長期降低此類患者的病死率[11-12]。本研究結(jié)果顯示，2組LVEF較治療前明顯升高，螺內(nèi)酯組高于對照組，2組LVEDVI、LVESVI均較治療前明顯降低，螺內(nèi)酯組低于對照組。表明應用螺內(nèi)酯治療并發(fā)輕度腎功能不全的收縮性HF患者，可以改善此類患者的心室重構(gòu)，從而改善其預后。

在臨床中，應用醛固酮拮抗劑常見的不良反應之一是男性乳腺發(fā)育。Ezekowitz 等[13]研究顯示4%的男性患者出現(xiàn)了乳腺發(fā)育，如果將男性乳腺發(fā)育的范圍擴大至乳房壓痛，其發(fā)生率更高。本研究結(jié)果顯示，螺內(nèi)酯組乳房發(fā)育和乳房疼痛發(fā)生率較對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。因此，輕度腎功能不全的收縮性HF患者應用螺內(nèi)酯治療是安全的。

醛固酮拮抗劑的另一個不良反應是高鉀血癥，呈劑量依賴性。研究顯示應用醛固酮拮抗劑更易發(fā)生高鉀血癥[10]。另有試驗證明腎功能不全是HF患者發(fā)生高鉀血癥的獨立危險因素[14]。由此可見，腎功能不全與應用螺內(nèi)酯的患者出現(xiàn)高鉀血癥有關(guān)聯(lián)。但進一步試驗發(fā)現(xiàn)，GFR<60 mL·min-1·1.73 m-2是患者高鉀血癥發(fā)生的獨立危險因素，而對于輕度腎功能不全(GFR 60~90 mL·min-1·1.73 m-2)，應用醛固酮受體拮抗劑治療與高鉀血癥的發(fā)生并沒有直接相關(guān)性[15]。本研究選擇了輕度腎功能不全的患者作為研究對象(GFR 60~90 mL·min-1·1.73 m-2)，螺內(nèi)酯組高鉀血癥發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。本研究的樣本量較小，如增加樣本量，差異可能會顯現(xiàn)。但本研究2組均沒有嚴重高鉀血癥的發(fā)生，2組GFR降低>25%發(fā)生率比較差異亦無統(tǒng)計學意義，同時2組均沒有因腎功能惡化而行透析治療的患者。雖然高鉀血癥是醛固酮拮抗劑治療HF時所討論的主要方面，但是低鉀血癥在臨床上同樣重要。Bowling等[16]研究選擇了慢性HF患者7 788例，其中 527例出現(xiàn)低鉀血癥，所有患者隨訪57個月，低鉀血癥患者心血管病死率較血鉀正常者增加了65%，HF病死率增加了82%，全因病死率增加了56%。Alper等[17]研究也證實，HF患者低鉀血癥與病死率增加密切相關(guān)。本研究結(jié)果證實，螺內(nèi)酯組低鉀血癥發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，螺內(nèi)酯對收縮性HF伴輕度腎功能不全是安全、有效的。但本研究樣本量較小，且是單中心研究，尚有待于多中心、隨機、大樣本研究加以證實。相信隨著研究的進一步進展，醛固酮受體拮抗劑將會更廣泛地應用于臨床之中。

[參考文獻]

[1]Pitt B,Zannad F,Remme WJ,et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators[J]. N Engl J Med,1999,341(10):709-717.

[2]Zannad F,McMurray JJ,Krum H,et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms[J]. N Engl J Med,2011,364(1):11-21.

[3]Cleland JG,McDonagh T,Rigby AS,et al. The national heart failure audit for England and Wales 2008-2009 [J]. Heart,2011,97(7):876-886.

[4]Satoh M,Nakamura M,Saitoh H,et al. Aldosterone synthase (CYP11B2) expression and myocardial fibrosis in the failing human heart [J]. Clin Sci(Lond)，2002,102(4):381-386.

[5]McMahon EG. Eplerenone,a new selective aldosterone blocker [J]. Curt Phalm Des,2003,9(13):1065-1075.

[6]Nappi JM,Sieg A. Aldosterone and aldosterone receptor antagonists in patients with chronic heart failure[J]. Vasc Health Risk Manag,2011,7:353-363.

[7]Weber KT. Aldosterone and spironolactone in heart failure[J]. N Engl J Med,1999,341(10):753-755.

[8]Bauersachs J,Heck M,Fraccarollo D,et al. Addition of spironolactone to angiotensin-converting enzyme inhibition in heart failure improves endothelial vasomotor dysfunction:role of vascular superoxide anion formation and endothelial nitric oxide synthase expression[J]. J Am Coll Cardiol,2002,39(2):351-358.

[9]Mckelvie RS,Yusuf S,Pericak D,et al. Comparison of candesartan,enalapril,and their combination in congestive heart failure:randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. The RESOLVD Pilot Study Investigators [J]. Circulation,1999,100(10):1056-1064.

[10]Pitt B,Remme W,Zannad F,et al. Eplerenone,a selective aldosterone blocker,in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction[J]. N Engl J Med,2003,348(14):1309-1321.

[11]Kramer DG,Trikalinos TA,Kent DM,et al. Quantitative evaluation of drug or device effects on ventricular remodeling as predictors of therapeutic effects on mortality in patients with heart failure and reduced ejection fraction:a meta-analytic approach[J]. J Am Coll Cardiol,2010,56(5):392-406.

[12]戴士鵬,李瑞霞,耿濤,等.螺內(nèi)酯治療無癥狀左心室收縮功能障礙伴室性心律失常患者的臨床觀察[J].河北醫(yī)科大學學報,2014,35(1):6-9.

[13]Ezekowitz JA,McAlister FA. Aldosterone blockade and left ventricular dysfunction:a systematic review of randomized clinical trials [J]. Eur Heart J，2009,30(4):469-477.

[14]Vardeny O,Claggett B,Anand I,et al. Incidence,predictors,and outcomes related to hypo-and hyperkalemia in patients with severe heart failure treated with a mineralocorticoid receptor antagonist[J]. Circ Heart Fail,2014,7(4):573-579.

[15]Rossignol P,Cleland JG,Bhandari S,et al. Determinants and consequences of renal function variations with aldosterone blocker therapy in heart failure patients after myocardial infarction:insights from the eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study[J]. Circulation，2012,125(2):271-279.

[16]Bowling CB,Pitt B,Ahmed MI,et al. Hypokalemia and outcomes in patients with chronic heart failure and chronic kidney disease:findings from propensity-matched studies[J]. Circ Heart Fail,2010,3(2):253-260.

[17]Alper AB,Campbell RC,Anker SD,et al. A propensity-matched study of low serum potassium and mortality in older adults with chronic heart failure[J]. Int J Cardiol,2009,137(4):1-8.

(本文編輯：趙麗潔)

Efficacy and safety of spironolactone in systolic heart failure patients with mild renal dysfunction

GENG Tao,DAI Shi-peng,ZHANG Jian-gang,XU Ze-sheng

(Second Department of Cardiology，the Central Hospital of Cangzhou City，

Hebei Province，Cangzhou 061000,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of spironolactone in systolic heart failure patients with mild renal dysfunction.MethodsA total of 118 systolic heart failure patients with mild renal dysfunction(glomerular filtration rate[GFR] 60-90 mL·min-1·1.73 m-2) were randomly divided into two groups:control group included 58 cases,given conventional treatment;spironolactone group included 60 cases,treated with spironolactone 20 mg/d on the basis of conventional therapy.All patients were assessed with echocardiography for left ventricular ejection fraction(LVEF), left ventricular mass index(LVMI), left ventricular end diastolic volume index(LVMI) and left ventricular end systolic volume index(LVEDVI) before treatment and 12 months after treatment.ResultsBefore treatment,two groups showed no significant difference in LVEF,LVMI,LVEDVI and LVESVI(P>0.05). In 12 months after treatment,LVEF,LVMI,LVEDVI and LVESVI were ameliorated obviously in two groups(P<0.05). Compared with control group,spironolactone group was ameliorated more significantly(P<0.05). There were no significant increase in hyperkalemia(Kalemia>5.5 mmol/L) in spironolactone group(P>0.05). There were no severe hyperkalemia(Kalemia≥6.0 mmol/L) in two groups.There were significant increase in hypokalemia(Kalemia<3.5 mmol/L) in control group compared with spironolactone group(P<0.05). There were significant increase in gynecomastia or mastodynia in spironolactone group compared with control group(P<0.05). 25% increase in GFR had 2 patients in each group,there were no statistical significance in two groups(P<0.05). There were no patients in two groups requiring dialysis treatment because of worsening renal function.ConclusionSpironolactone in addition to the routine treatment for systolic heart failure patients with mild renal dysfunction can further ameliorate ventricular remodeling,decrease the incidence of hypokalemia.It was safe in rigorous monitor.

[Key words]heart failure,systolic；renal insufficiency；spironolactone

[中圖分類號]R541.6

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2016)01-0013-05

[作者簡介]耿濤(1983-)，男，河北滄州人，河北省滄州市中心

[收稿日期]2015-05-27；[修回日期]2015-06-10

醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學碩士，從事心血管疾病診治研究。