小兒丙型肝炎抗病毒治療進展

喻增建綜述，金 生審校

（1.綿竹市人民醫院感染科，四川618200；2.重慶醫科大學附屬第二醫院/重慶醫科大學病毒性肝炎研究所，重慶400010）

小兒丙型肝炎抗病毒治療進展

喻增建1綜述，金 生2審校

（1.綿竹市人民醫院感染科，四川618200；2.重慶醫科大學附屬第二醫院/重慶醫科大學病毒性肝炎研究所，重慶400010）

肝炎，丙型； 藥物療法； RNA，病毒； 兒童； 抗病毒藥； 治療應用； 利巴韋林； 綜述

丙型肝炎病毒（HCV）感染無論是在成人還是兒童，都是全球嚴重的健康問題之一。據估計，全球約有2.5%的人群感染過HCV，而在發展中國家，其流行率可能更高[1-2]。在發達國家，相對于注射傳播，兒童HCV感染以垂直傳播更為常見；而在發展中國家，注射傳播仍是最常見的傳播途徑[1-2]。兒童期感染HCV自然清除率極低，54%～86%可形成慢性丙型肝炎（CHC），是慢性HCV感染的最主要原因[2]。兒童CHC常病情隱匿，僅有輕微的肝功能異常及炎性反應和纖維化[2-4]。然而，隨著年齡的增長，纖維化的進展，5%～10%可能在成長期發生肝硬化，2%～5%可能在成年期進展為肝癌[2-3]。因此，堅持有效治療兒童HCV感染，減輕其長期危險和兒童慢性HCV感染是有必要的[5]。

1 治療對象和時機

兒童CHC通常表現為無癥狀感染，隨著時間推移有可能導致肝硬化和肝癌，其纖維化程度與年齡和感染時間有關[3]。對兒童CHC治療的目的是阻止疾病進展及并發癥的發生，消除社會歧視，減輕托幼機構壓力。從大眾保健角度看，兒童CHC雖并不能像成人CHC那樣給社會帶來嚴重的負擔，治療CHC兒童仍可在一定程度上降低社會和經濟負擔[6]。目前被批準的兒童抗病毒治療藥物作為干擾素（普通和聚乙二醇干擾素）。由于出生后前3年有自發血清轉化可能，因此不推薦對年齡小于2歲HCV感染者應用干擾素治療；對轉氨酶持續升高或有纖維化進展的兒童，應考慮治療[7]。

盡管有指南推薦，對于治療對象的選擇仍有爭議。不確定性即是原因之一，雖然兒童CHC可能會在治療中獲益，但大多CHC兒童并無臨床或實驗室檢查關于炎癥或疾病進展的證據。即便有輕到中度病變的兒童，其進展至肝硬化和肝癌的概率仍然很低。雖然已證實部分兒童患者有治療應答，也能耐受治療，但其費用、療效、現有治療方案的不良反應也會影響是否啟動初始治療的決策，因而對治療對象的選擇仍有諸多問題需要解決。而且，在成人中新的治療方案不斷進展，是否有望獲準用于兒童抗HCV治療也值得期待，仍需臨床進一步的證據積累。

2 治療方案

2.1 現有治療方案 對慢性丙型肝炎兒童，現有的標準方案是聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林（Ribavirin，RBV）口服治療24～48周。對HCV基因1和4型感染CHC兒童，推薦應用RBV[15 mg/（kg·d）]聯合聚乙二醇干擾素（pegylated interferon，Peg IFN）α-2a每周180 μg/ 1.73m2或PegIFNα-2b每周60μg/m2，療程為48周；對HCV基因2和3型，方案與1和4型相同，療程為24周[3]。中國指南推薦，對于大于2歲的患兒，Peg IFN α-2a 104 μg/m2體表面積，Peg IFNα-2b 60 μg/m2體表面積，每周皮下注射1次，聯合RBV 15 mg/（kg·d），治療時間同成人[8]。謝新寶等[9]對7例1b型HCV感染患兒，根據年齡選用不同劑型的IFN-α治療，＞3歲選用Peg IFN α-2a，每周104 μg/m2皮下注射，療程為48周；≤3歲選用普通IFNα-2b，每次3 MU/m2，每周肌肉注射或皮下注射3次；RBV 10～15 mg/（kg·d），分2～3次口服，1例治療4周時HCV RNA＜1×103IU/mL，6例治療12周時HCV RNA＜1× 103IU/mL。

2.2 療效監測 對治療方案的選擇除及時檢測CHC兒童感染HCV基因型外，以下幾個應答指標也常用于評估和預測療效：（1）快速病毒學應答（rapid virologic response，RVR）：治療4周時不能測出HCV RNA；（2）延長RVR（extended RVR，eRVR）：治療4、12周時均不能測出HCV RNA；（3）早期病毒學應答：分為早期部分應答（治療12周時HCV RNA下降水平超過2 log10）和早期完全應答（治療12周時HCV RNA不能測出）。（4）持續病毒學應答：治療24周時不能測出HCV RNA。對HCV感染兒童中的特殊人群，如合并HBV或HIV感染，肝移植后患者，肝硬化患者等，臨床證據有限，治療選擇時僅有成人臨床數據作參考。

2.3 不良反應監測及處理 雖然標準治療方案已被證實確切有效，但Peg IFNα和RBV均有明顯的不良反應，對患者的健康、依從性和生活質量可能有潛在的影響，因此，在治療過程中有必要對不良反應進行密切監測。

常見的不良反應主要為流感樣癥狀、骨髓抑制、貧血、生長障礙等[10-11]。臨床常見的表現主要有（1）全身性：肌肉關節疼痛，發熱，乏力，頭痛，體質量減輕，生長緩慢；（2）血液系統：貧血，血小板減少，中性粒細胞減少；（3）消化系統：厭食，惡心/嘔吐，腹痛，腹瀉；（4）內分泌系統：甲狀腺功能亢進癥，甲狀腺功能減退癥；（5）視覺系統：視網膜病變，視神經病變/神經炎；（6）精神障礙：情緒變化、易激惹、失眠、抑郁、自殺傾向；（7）皮膚：皮炎、瘙癢、脫發、注射點反應等。

流感樣癥狀如發熱、頭痛、肌肉疼痛、疲乏等普遍于治療最初幾天發生，通常于治療2個月左右消失。部分患者應用干擾素后發生驚厥，是由于干擾素所致發熱反應而引發的熱性驚厥；因干擾素所致驚厥與發熱有關，不同個體對干擾素的耐受程度不同，因此，選用干擾素應個體化；而且一切能誘發或加重發熱的因素都應避免，如合并感染主要是上呼吸道感染、長途奔波勞累、增加干擾素使用劑量等[12]。

近30%的患者會出現聚乙二醇相關的骨髓抑制，典型的表現是中性粒細胞減少和白細胞計數降低[13-14]。通常于治療8周時細胞計數降至最低，可通過減少聚乙二醇干擾素劑量促進細胞恢復；溶血性貧血被認為是對RBV的氧應激，常發生于治療4周左右[11]。近70%患者生長速度受影響，體質量下降，應用抗病毒治療時通常應避開快速生長期[14]。一旦出現體質量或體質量指數下降水平超過10%，推薦減少RBV和Peg IFN α的劑量[3]。神經精神紊亂是嚴重的不良反應，常表現為興奮、易激惹，偶有情緒低落，抑郁癥，嚴重者有自殺傾向[15]。在兒童中一旦出現神經精神癥狀，強烈提示停止該藥物治療。皮膚、甲狀腺和視覺系統不良反應一般不常見[11]。

現有的治療方案有一定的療效，但臨床工作中應警惕不良反應的發生并進行對癥治療等恰當處理，以安全順利地完成治療療程[9，12]。新的藥物和治療方案的研發應致力于進一步提高療效，減少不良反應，防止病毒變異。

3 抗病毒藥物研究進展

隨著對HCV分子結構和生活周期研究的進展，新的抗HCV藥物也不斷涌現[16-21]。這些藥物大致可以分為2類，一類是直接抗病毒藥物（directly acting antivirals，DAAs），直接靶向病毒復制；一類宿主靶向抗病毒（host targeting antivirals，HTAs），影響宿主細胞蛋白，最大限度地阻止病毒復制。

3.1 DAAs DAAs通過特異性作用于HCV復制周期，抑制病毒復制而發揮作用。包括3類：NS3/4A抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B抑制劑。

以DAAs為基礎的抗病毒方案包括DAA聯合標準方案、DAAs聯合RBV及不同DAAs聯合或復合制劑，3種方案可涵蓋幾乎所有類型的HCV感染者。即使醫療資源有限，也要在考慮患者意愿、病情及藥物可及性的基礎上，再決定優先接受抗病毒治療的患者[8]。對成人CHC初治患者，基因1、4、5、6型首推復方單片哈維尼（Harvoni）[雷迪帕韋（1edipasvir）+索非布韋（sofosbuvir）]治療，療程12周，合并肝硬化的患者療程增至24周；或選用索非布韋+RBV治療，療程24周，若加用西咪匹韋（simeprevir），療程縮至12周，干擾素耐受患者可加用聚乙二醇干擾素（索非布韋+Peg IFN+RBV）方案，現有臨床數據顯示基因1、4型也可選用片劑組合Viekira Pak（paritaprevir+ritonavir+ombitavir+dasabuvir，PrOD）+RBV或復方單片PrO（paritaprevir/ritonavir/ombitavir）+RBV，無肝硬化患者療程12周，肝硬化患者延至24周；基因2型使用索非布韋+RBV治療12周，肝硬化患者延長至16周；基因3型推薦索非布韋+Peg IFN+RBV治療12周。干擾素不耐受僅使用索非布韋+RBV治療患者，療程需增至24周[22]。

由于HCV在感染宿主后很容易發生變異，故在DAAs被批準用于臨床抗HCV治療時，其耐藥變異尤其是預存耐藥變異也得到廣泛關注。預存耐藥變異是指患者在接受DAAs治療前即已經存在DAAs耐藥相關性突變。有研究顯示，HCV的預存耐藥突變在全世界的流行率高達58.7%，而且與地區及病毒基因型無關[23]。因此，在患者治療前篩查預存耐藥位點具有一定的臨床指導意義。DAAs能否用于兒童抗HCV治療，是否能獲得更大的益處，尚需要更多的循證醫學證據。

3.2 宿主靶向抗病毒藥物（HTAs） HTAs通過影響參與HCV生活周期的宿主細胞成分來阻止HCV復制，是對抗各基因型HCV的理想藥物組合[24]。目前主要有micro-RNA122抑制劑和親環素抑制劑如阿拉泊韋（alisporivir）等，其對抗HCV治療的意義尚在臨床試驗或評估研究中。

4 小 結

小兒CHC抗病毒治療的標準方案仍然是聚乙二醇干擾素聯合RBV。相關文獻顯示，CHC小兒對標準治療方案耐受性好。目前，關注的重點是不同基因型HCV感染者其持續病毒應答情況可能不同，基因1型HCV感染者一直備受關注[25]。

抗HCV新藥DAAs和HTAs具有更強效，基因型覆蓋更廣，耐藥屏障更高，不良反應更輕的特點，近年有望大規模用于成人抗HCV治療。理論上說，無IFN的治療方案更適用于兒童。但對于CHC兒童，尚缺乏其藥代動力學、療效和安全性的臨床資料；鑒于人群的特殊性，也缺乏嚴格的臨床試驗資料和應用共識或指南；鑒于其與標準治療方案費用的差距，也影響了其在臨床中的推廣。因此，在大規模循證醫學證據證明DAAs治療小兒CHC能獲得更好療效和更小不良反應前，標準治療方案仍是合理的選擇。

[1]Petruzziello A，Samantha M，Loquercio G，et al.Global epidemiology of hepatitis C virus infection：an up-date of the distribution and circulation of hepatitis C virus genotypes[J].World J Gastroenterol，2016，22（34）：7824-7840.

[2]El-Shabrwl MH，Kamal NM.Burden of pediatric hepatitis C[J].World J Gastroenterol，2013，19（44）：7880-7888.

[3]Mack CL，Gonzalez-Peralta RP，Gupta N，et al.Naspghan practice guidelines：diagnosis and management of hepatitis C infection in infants，children，andadolescents[J].JPediatrGastroenterolNutr，2012，54（6）：838-855.

[4]Indolfi G，Bartolini E，Casavola D，et al.Chronic hepatitis C virus infection in children and adolescents：epidemiology，natural history，and assessment of the safety and efficacy of combination therapy[J].Adolesc Health Med Thr，2010，1：115-128.

[5]Lee A，Rajanayagam J，Abdel-Hady M.Chronic hepatitis C infection in children：current treatment and new therapies[J].J Clin Transl Hepatol，2015，3（1）：36-41.

[6]Jhaveri R，Grant W，Kauf TL，et al.The burden of hepatitis C virus infection in children：estimated direct medical costs over a 10-year period[J].J Pediatr，2006，148（3）：353-358.

[7]Davison SM，Mieli-Vergani G，Sira J，et al.Perinatal hepatitis C virus infection：diagnosis and management[J].Arch Dis Child，2006，91（9）：781-785.

[8]中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.丙型肝炎防治指南（2015更新版）[J].中華肝臟病雜志，2015，23（12）：906-923.

[9]謝新寶，胡姚，張婷，等.兒童1b基因型丙型肝炎抗病毒治療效果分析[J].中國循證兒科雜志，2015，10（1）：67-70.

[10]Foster GR.Quality of life considerations for patients with chronic hepatitis C[J].J Viral Hept，2009，16（9）：605-611.

[11]Sung H，Chang M，Saab S.Management of hepatitis C antiviral therapy adverse effects[J].Curr Hepat Rep，2011，10（1）：33-40.

[12]徐志強，甘雨，閆建國，等.兒童慢性丙型肝炎應用干擾素聯合利巴韋林治療中發生驚厥的臨床分析[J].解放軍醫藥雜志，2013，25（3）：75-77.

[13]Schwarz KB，Gonzalez-Peralta RP，Murray KF，et al.The combination of ribavirin and peginterferon is superior to peginterferon and placebo for children and adolescents with chonic hepatitis C[J].Gastroenterology，2011，140（2）：450-458.

[14]Wirth S，P ieper-Boustani H，Lang T，et al.Peginterferon alfa-2b plus ribavirin treatment in children and adolescents with chronic hepatitis C[J]. Hepatology，2005，41：1013-1018.

[16]何秋鴻，金生.丙型肝炎抗病毒新藥研究進展[J].現代醫藥衛生，2013，29（24）：3722-3726.

[17]饒慧瑛，魏來.2015年歐洲肝病學會丙型肝炎治療推薦意見[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（7）：1008-1017.

[18]郞俊英，王春梅，李斌，等.丙型肝炎治療的新進展：直接作用抗病毒藥物和宿主靶向抗病毒藥物[J].醫學前沿，2015，5（19）：137-139.

[19]羅翔，鐘武.無需干擾素共同給藥的基因4型丙肝治療藥物——Tchnive[J].臨床藥物治療雜志，2016，14（3）：85-88.

[20]龍云鑄，譚英征，李丹，等.雷迪帕韋-索非布韋治療丙肝肝硬化的療效與安全性研究[J].現代消化及介入診療，2016，21（3）：433-435.

[21]盧捷，謝青.直接抗病毒藥物治療丙型肝炎的研究新進展[J].臨床內科雜志，2015，32（8）：518-521.

[22]張霞霞，徐小元.丙型肝炎直接抗病毒藥物治療的臨床應用及管理——2015年美國肝病學會丙型肝炎指南解讀[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（11）：1801-1802.

[23]Chen ZW，Li H，Ren H，et al.Global prevalence of pre-existing HCV variants resistant to direct-acting antiviral agents（DAAs）：mining the GenBank HCV genome data[J].Sci Rep，2016，6：20310.

[24]Pawlotsky JM.What are the pros and cons of the use of host-targeted agents against hepatitis C?[J].Antiviral Res，2014，105：22-25.

[25]金生.基因1型HCV感染慢性丙型肝炎的抗病毒治療（美國肝病學會2011年指南簡介）[J].現代醫藥衛生，2012，28（2）：256-260.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.24.026

：A

：1009-5519（2016）24-3816-03

2016-10-14）