青少年特發性脊柱側凸的發病機制淺析

王 剛，董寶強，黃河清，李 莉，支世保

(1. 沈陽軍區總醫院北陵臨床部，遼寧 沈陽 110031，2. 遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110032;3. 總參軍訓部沈陽干休所,遼寧 沈陽 110031)

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青少年特發性脊柱側凸的發病機制淺析

王 剛1，董寶強2，黃河清3，李 莉1，支世保1

(1. 沈陽軍區總醫院北陵臨床部，遼寧 沈陽 110031，2. 遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110032;3. 總參軍訓部沈陽干休所,遼寧 沈陽 110031)

青少年；脊柱側凸；發病機制

脊柱是由脊椎構成的對人體起到支柱作用的重要骨骼。正常情況下脊柱呈“S”型位于人體正中，當脊柱在額面觀時，偏離背部正中(向左或向右)，我們將其稱為脊柱側凸。青少年特發性脊柱側凸(adolescent idiopathic scoliosis，AIS)是青少年骨骼畸形中最常見的畸形之一，發病率經研究統計約為2%～4%，在青少年脊柱側凸統計中占比高達80%[1]。本文著重以AIS為出發點，淺述其發病機制。

1 AIS概念

脊柱是由脊骨構成的對人體起到支柱作用的重要骨骼。從解剖角度講，脊柱可分為頸椎、胸椎、腰椎、骶骨及尾骨五段，共33塊。脊柱位于人體背部正中，各椎骨由椎間盤連接而成，內部由椎間孔有序排列形成一條椎管，我們熟知的脊髓就在其中。脊柱上承顱骨，下達髖底，從人體的側面即矢狀面觀，脊柱呈“S”型，上身椎骨可活動，附著胸壁、腹壁，起到保護臟器組織和支架的作用，下部相對固定，能將軀體的重量以及活動等產生的震動傳到至下肢，有運動和承重減震的作用[2]。脊柱位于人體正中，當脊柱在額面觀時，偏離背部正中(向左或向右)，稱為脊柱側凸。國際上通用的診斷是以Cobb法測量站立位X射線光片的脊柱側向彎曲，Cobb角大于10度為脊柱側彎[3]。

(idiopathic scoliosis，IS)是指非先天性脊柱異常，也無神經肌肉骨骼等疾病所致的脊柱側凸，占脊柱側凸的80%左右，目前發病原因尚不明確。IS可發生在各個年齡段，尤其是在青少年生長發育期。AIS是青少年骨骼畸形中最常見的畸形之一，發病率為2%～4%，在青少年脊柱側凸統計中占比高達80%，嚴重威脅著青少年的身心健康[4]。AIS不僅影響患者的體型，更重要的是有可能造成心肺疾病。AIS嚴重的患者，可對心肺造成不可逆損害，甚至危及生命。

2 AIS的發病機制

隨著科學技術的發展，醫學界對AIS的研究也日趨廣泛，目前已涵蓋了組織學、神經學、生物力學、基因學、動物模型學等多學科領域，同時也提出了遺傳學說、生物化學及生物力學因素、內分泌及代謝系統異常、中樞神經系統異常影響及結締組織異常等假說，為探索AIS的發病機制提供了有益的資料，但至今未得出其發病的確切原因。

2.1 遺傳因素 遺傳基因研究在當代醫學領域內炙手可熱，對AIS的病因研究發現，該病可能是多基因遺傳，這種觀點被廣泛接受。Ogilvie等[5]對145個確診AIS患者進行了家族史的基因研究，結果顯示97%的AIS家族發病具有連通性并且至少有一種特殊基因參與AIS的發病。Wynne-Davies[6]研究發現,單卵雙胞胎的側凸方向和角度均與基因有相關性。Andersen等[7]對雙胞胎AIS的發病率進行研究分析顯示：同卵雙胞胎的一致率為70%～90%，異卵雙胞胎的一致率為35%～65%，從而推斷該病的發生與遺傳和環境因素有關。Inoue等[8]也對單卵雙胞胎AIS患者進行DNA指紋研究，結果顯示受試者中有70%的AIS雙胞胎脊柱側凸的角度與DNA指紋的背部形態相關。具體到基因部位的研究報道是Salehi等[9]首先對一個3代家族進行X線掃描，結果顯示17人中的64%有11～17°的脊柱側凸，繼而通過基因分析顯示染色體17p11對該病的發生有潛在的意義。近年有專家應用定位克隆策略對AIS進行研究，也發現17p11位點及6p、10q、18q染色體與該病相關，并篩選出可疑的基因片段。Justic等[10]對1198例病例研究發現，常染色體GATA172D05區域與AIS具有相關性。盡管遺傳基因方面的研究進展有目共睹，但到目前為止仍不能得到集體認同的確認某一單一基因或者是多個基因與AIS的發病有必然聯系。

2.2 生物化學因素 有學者研究發現青少年處于生長發育的特殊時期，IS的發病率明顯高于其他年齡段，從而推斷人的生長發育階段在AIS的發病中起著重要的作用。有國內學者設計實驗單純研究男性AIS患者的結果顯示，發病時年齡為12～13歲的患兒隨著身高的增加，脊柱側凸的嚴重性和危險性隨之增加[11]。王斌等[12]對718例13～15歲的女性進行脊柱側凸的診斷性分析，并將確診AIS的256例設計為實驗組與其他正常女性進行對照性研究，結果顯示AIS患者的身高、坐高及臂長均顯著高于對照組，并具有統計學意義。目前，生長發育與AIS的發病關系已經得到肯定，所以有大量學者就與生長發育相關的體內激素與AIS的發病關系做了詳細的分析研究。

2.2.1 雌激素 AIS女性患者明顯多于男性，據此，很多專家對雌激素進行了實驗研究。有研究顯示，AIS女性患者的月經初潮時間與同齡女性相比明顯提前，并發現其發病與雌激素的相關性[13]。雌激素在體內產生生物效應需要與其相對應的受體結合，國外學者通過篩選304例AIS女性患者進行基因研究發現，AIS患者的雌激素受體基因具有特異性，各受體基因的多態性與脊柱側凸的嚴重程度具有相關性，在未來的研究方向上有可能對AIS有預測作用[14]。

2.2.2 褪黑素 褪黑素是由松果體分泌的重要激素，有實驗研究將小雞的松果體切除后成功制作了脊柱側彎的模型[15]，以此為基礎，褪黑素在AIS病因學研究中最近已成為該領域的一大熱點。很多專家推測，因為松果體的主要作用就是分泌褪黑素，實驗模型的成功在很大程度上可以說明血清褪黑素下降與AIS的發生有著必然的聯系。為了驗證脊柱側凸模型雞與人類脊柱側凸的對比關系，Kennaway等[16]研究發現兩者極為相似，并且大膽地推斷性利用血清素(5-羥色胺)和褪黑素治療脊柱側凸模型雞28只。實驗研究將IS雞隨機分成血清素治療組、褪黑素治療組和對照組3組，結果顯示對照組脊柱側凸程度最重，其次為血清素組，改善最明顯的是褪黑素組。推測由于褪黑素的缺乏有可能導致脊柱周圍肌肉的發育異常從而導致脊柱側凸的發生。有學者對切除松果體后的脊柱側凸雞與IS患者進行了對比研究，結果也顯示兩者側彎的程度、椎體的偏轉、單彎雙彎的發生率以及側凸進展情況都有著許多相似[17]。考慮雞與人類有很大的種系上的差異，有學者用猴子進行實驗，試圖驗證褪黑素的在IS發病中的作用[18]。實驗將18只猴摘除松果體，其中7只術后死亡，剩余11只進行了長達28個月的X射線攝影觀察與階段性褪黑素水平分析，結果顯示受試猴子血清褪黑素雖大幅度降低，但沒有一例達到脊柱側彎的診斷標準，推斷靈長類動物脊柱側凸的發生亦有可能與褪黑素水平無關。無獨有偶，有國外學者對ASI患者的褪黑素水平與正常人的褪黑素進行對比分析，亦未發現兩者在統計學上的差異[19]。因此，關于褪黑素與IS的發病關系，仍有待進一步研究。

2.2.3 鈣調蛋白 研究發現肌肉和血小板的收縮蛋白系統在形態和功能上有很大的相似，血小板鈣調節蛋白通過調節肌動蛋白和肌球蛋白的相互作用，從而誘導肌質內的鈣流動，最終達到調節骨骼肌和血小板的收縮作用[20]。有研究對AIS的發病從血小板的角度進行分析，結果發現AIS患者的鈣調蛋白顯著高于正常人[21]。處于穩定期的AIS患者與進展期的AIS患者相比，血小板中的鈣調蛋白更低，推測血小板中的鈣調蛋白可以作為一個診斷AIS的獨立指標[22]。Machida等[23]通過跟蹤研究調查27例IS患者的脊柱側凸Cobb角的變化發現，年側凸角度>10°的患者體內血小板鈣調蛋白明顯高于年角度變化<10°的患者，故進一步提出鈣調蛋白對于AIS疾病的發展預測有著良好的前景。亦有研究表明，體內鈣調蛋白、褪黑素以及雌激素之間，亦有著相互作用，對骨細胞的代謝及生長發育有著直接的影響，從而干預AIS的發病[24]。

2.3 生物力學因素 脊柱作為人體的支柱，產生側凸的原因離不開生物力學因素，任何對脊柱造成生物力學改變的因素均可誘導IS的發生。有學者通過對AIS患者的骨密度進行測量分析，認為骨性質的優劣可能是脊柱側凸發生的誘因[25]。亦有學者認為脊柱的不對稱和過度負荷也對該病有一定影響[26]。有研究表明，脊骨、椎間盤和終板等結構的異常均可導致脊柱側凸[27]。朱峰等對AIS患者的脊椎凹凸側的纖維環膠原研究后發現，AIS患者纖維環中的膠原含量凹側高于凸側，且這種差異與Cobb角有統計學相關。有研究后認為，脊柱側凸發生后，膠原的合成量減少從而影響脊椎的生物力學功能，進一步加重了側凸的發生[28]。

2.4 肌肉及骨骼系統 肌肉和骨骼系統的異常時導致AIS發生的病因之一已經被多數專家所認同。有研究發現，脊椎旁的肌肉力量與AIS的發病右著密切的關系[29]。AIS患者椎旁肌的肌纖維與正常人有很大區別。由于肌纖維的類型改變，從而導致椎旁肌力發生改變。正常人脊柱雙側的肌纖維構成大致相同，I型肌纖維占50%以上。AIS患者凸側I型肌纖維明顯高于凹側，并有纖維聚集和萎縮[30]。隨著研究的越來越深入化，對骨量的研究也成為一大熱點。通過測量骨對X線吸收量的差異研究發現，AIS患者的骨量明顯降低，并與脊柱側凸的嚴重程度成正相關，同時骨量越低的受試者，脊椎中的骨礦物質密度及含量也越低[31]。此外，對受試者體內鈣質的測定分析后，推測AIS患者的發病與鈣的攝入不足也有關聯，進而提出AIS患者早期增加鈣質的攝入，可以延緩或阻止脊柱側凸的加重。

2.5 神經系統功能障礙 有研究顯示，AIS患者合并神經系統疾病的脊柱側凸更嚴重，進展更迅速。國外學者通過對150例脊柱側凸患者研究統計發現，其中有119名患者至少有一項神經系統相關檢查存在明顯功能障礙，從而推測AIS的發生與中樞神經系統病變或器質性神經病變有關[32]。亦臨床研究發現，AIS患者的位置覺、振動覺、和前庭神經反射均有異常，從而提示導致AIS患者的本體感覺異常的脊髓和腦干神經系統可能參與的本病的發生[33]。Reyes-Sánchez等[34]以兔作為實驗對象，將其單側脊髓背側柱和后角進行破壞，實驗結果顯示，約一半以上兔子產生了脊柱側凸。對產生側凸的兔子進行肌電圖等本體感覺測試顯示其本體感覺缺失。無論是動物實驗，還是臨床研究均顯示神經系統的功能障礙特別是中樞神經系統的異常對AIS的發生和發展起著至關重要的作用。

3 結 語

AIS作為脊柱側彎中最常見的類型，對其發病機制的研究有著長足的意義。綜上所述，不難看出青少年特發性脊柱側凸的病因涉及的病理生理面十分廣泛，是一個十分復雜的發病過程，目前雖然在各個方面已經取得了進展，但從病因學角度考慮，還缺乏確切的資料，而且還會有未知的病因在等待探索和發現。AIS的病因是多因素復合，在未來的研究中總結歸納確定病因，對疾病的預防和治療將起到積極的作用。

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2016-03-25