中草藥提取物在防治冠心病方面的新進展

李曉巖，賈大林

(中國醫科大學附屬第一醫院，遼寧 沈陽 110001)

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綜 述

中草藥提取物在防治冠心病方面的新進展

李曉巖，賈大林

(中國醫科大學附屬第一醫院，遼寧 沈陽 110001)

冠心病；中草藥提取物；藥理機制

冠心病是目前世界上主要致死性疾病之一[1]。2008年，全世界與冠心病相關的死亡人數為724.9萬，占全部死亡人數的12.7%。2011年美國心血管疾病死亡占總死亡人數的31.3%，即美國每3人死亡其中就有1人死于心血管疾病[2]。隨著發展中國家的經濟模式發生了重大轉變，人們生活方式的改變，吸煙與肥胖的發生率逐漸升高。在中國，年齡標準化后的冠心病發病率每年增加2.7%，城鎮冠心病發生率較農村高6倍，城市冠心病死亡率管理指出，2030年中國冠心病事件發生率增長將超過50%[3]。近年來硝酸酯類、他汀類藥物廣泛應用于冠心病的防治，但在全面管理冠心病中將它們作為最佳防治藥物尚需考究。因此，需要尋找、評估新的有效的防治策略來控制冠心病。

中醫治療冠心病的歷史悠久，療效可靠。《黃帝內經》以“血實宜決之”為總則，具體治療以針刺為主；《千金方》在針灸方面積累了許多有效的方法，如“心痛，如針刺，然谷，太溪主之”，“心痛，短氣不足以息，刺手太陰”等。20世紀60年代初期，我國中醫藥工作者開展了對冠心病治療的科研工作，隨著植物化學和分子生物學的發展，大量新的中草藥被用于冠心病的防治。本文對幾種近年來在冠心病防治方面研究較多中草藥成分進行概述，旨在總結與探討這些中草藥成分在冠心病防治方面的作用機制，促進更多新的中草藥的發現。

1 冠心病的發病機制

冠心病主要是由于心肌缺血缺氧而引起的心臟病，缺血缺氧是指心肌細胞氧供需失衡，這種不平衡可能由于冠狀動脈血流量減少(如閉塞性冠狀動脈血栓形成、痙攣或嚴重高血壓)或血紅蛋白攜帶氧能力降低(如貧血或CO中毒)，從而導致心肌氧供不足[4]。同時，嚴重的冠狀動脈狹窄、冠脈微血管功能障礙以及冠脈以外的異常(例如主動脈瓣狹窄)引起冠狀血管阻力增加從而減少了冠脈的血流儲備最終也會導致心肌氧供需失衡[5]。

心肌缺血的主要原因有：①動脈粥樣硬化性斑塊狹窄。由于血管內斑塊的生長，導致組織灌注漸進性損害，造成了血流不暢和缺血，從而出現心絞痛癥狀[4]。②閉塞性痙攣和動態狹窄。突發性和強烈的閉塞性血管收縮通常涉及一段冠狀動脈，從而導致透壁性心肌缺血。冠脈痙攣可發生在阻塞性冠狀動脈粥樣斑塊處、造影正常或接近正常的冠狀動脈。在某些情況下，它可能會累及同一支冠狀動脈的很多段，甚至累及多支冠脈[6]。③血栓形成。在急性冠脈綜合征中，侵蝕或裂隙斑塊部位局部血栓的形成是始動心肌缺血的重要環節[4]。④微血管功能障礙。冠脈功能(如內皮或平滑肌細胞功能障礙)或結構(如冠狀動脈血管內重構)的變化[5]。⑤冠脈以外疾病。如肥厚性心肌病、限制型心肌病、高血壓性心臟病、主動脈瓣狹窄、肺疾病、嚴重貧血及甲狀腺功能亢進[5]。

2 治療冠心病的中草藥有效成分

目前，冠心病的臨床治療仍充滿著挑戰。患者臨床表現的多樣性、危險因素的多重性、冠脈病變的復雜性以及個體的差異性在臨床診斷與治療中都需要考慮。中草藥憑借其多效性、雙向調節性等作用特點在冠心病防治方面的作用愈發顯著，許多中草藥衍生物在提升心臟功能、改善臨床癥狀等方面發揮著巨大潛能。

2.1 川芎嗪 川芎嗪是從中草藥川芎(傘形科)干燥的根莖中提取出的生物活性成分。上世紀70年代該化合物在東方醫學中被大量合成并廣泛用于治療心血管疾病，如缺血性心臟病。活體實驗和離體實驗表明川芎嗪能夠抑制血管收縮，增加冠脈血流，對抗急性心肌梗死以及減少血小板聚集[7]。川芎嗪在心血管方面的作用與其抑制磷酸二酯酶IV的活化提高cAMP的水平，從而調控NO的生成、抑制心室肌細胞外鈣離子流入細胞內、抑制血管平滑肌細胞內鈣離子的釋放相關[8]。Lin等[9]研究表明，細胞在缺氧環境下通過HIF-1α、 p38 MAPK 和JNK通路上調缺血相關蛋白BNIP3和IGFBP3的表達，從而直接導致心肌細胞凋亡；川芎嗪通過抑制JNK和p38 MAPK的活化，顯著抑制缺氧導致的細胞死亡；川芎嗪通過抑制心肌細胞釋放的Caspase-3和細胞色素C的激活，從而抑制BNIP3表達，起到心臟保護作用；同時發現川芎嗪抑制IGFBP3，上調缺氧心肌細胞中活化的IGF-1受體和p-Akt，提高細胞的存活。在臨床PCI術后患者中，川芎嗪可能通過抑制血管平滑肌細胞增殖，抑制血小板聚集等作用，預防和降低經皮冠狀動脈介入術后患者再狹窄的發生率[10]。

2.2 丹參酮ⅡA 丹參酮ⅡA是從中草藥唇形科植物丹參干燥的根莖中提取出的活性成分，具有抗炎、抗氧化等多重藥理作用，臨床上常用來預防和治療心絞痛及心肌梗死。研究表明丹參酮ⅡA通過抑制JAK2-STAT3炎癥信號通路逆轉心肌梗死后狗的心肌損傷，同時也可能與其抑制炎癥小體NLRP3的激活有關；丹參酮ⅡA抑制梗死心臟ROS的增加、TXNIP的過表達，從而降低梗死心臟中IL-1β 和IL-18的水平，阻止炎癥小體NLRP3的激活；丹參酮能夠改善心肌炎癥反損傷JAK2-STAT3和胰島素信號通路，通過活化PPAR-α導致的脂代謝異常[11]。在給兔喂飼高脂飼料方法復制動脈粥樣硬化模型，通過觀察兔血清血脂水平，主動脈內膜脂斑塊面積以及左冠狀動脈和主動脈病理變化，研究丹參酮ⅡA對兔動脈粥樣硬化的防御作用的實驗結果顯示，丹參酮ⅡA能顯著抑制兔動脈粥樣硬化形成[12]。Wang等[13]研究顯示：心肌梗死后，丹參酚酸及丹參酮ⅡA通過減少梗死面積、提高心肌收縮力延緩缺血進展；丹參酚酸通過下調與氧化應激、G蛋白藕聯受體及凋亡相關基因，在缺血晚期發揮保護作用；而丹參酮則通過抑制細胞內鈣超載、細胞黏連、補體途徑在缺血損傷早期發揮作用。有研究報道，丹參酮ⅡA預處理對心肌梗死起到類似于PCI的心臟保護作用，這種作用可能是通過抑制再灌注期間線粒體通透性性轉換孔的開放，而線粒體ATP敏感性鉀通道可能介導了此抑制作用[14]。

2.3 白藜蘆醇 白藜蘆醇是一種天然抗氧化多酚類化合物，來源于葡萄(紅葡萄酒)、花生、桑椹等許多植物，特別是中草藥虎杖的干根。白藜蘆醇的心臟保護作用被廣泛研究始于人們推測葡萄酒創造了“法蘭西奇跡”，并在葡萄酒中提取到了白藜蘆醇[15]。在過去的二十余年，一些臨床前期研究表明白藜蘆醇對不同心臟疾病都有保護作用。最近，一些臨床研究也報道其作為一種心臟保護藥物的功效。Raj等[16]總結了白藜蘆醇短期和長期預處理對離體心臟缺氧復氧模型的作用以及預處理和預處理聯合后處理對缺氧復氧模型的作用，發現幾種處理均能減少梗死面積、提高心室功能、防止心律失常；其機制與其清除ROS、通過調控過氧化物酶和過氧化氫酶調節抗氧化應激反應相關。在研究白藜蘆醇對大鼠腹主動脈的舒張作用的實驗結果表明，白藜蘆醇對內皮完整及去內皮的血管均有舒張作用，其舒張血管機制與ATP敏感的K+通道(K+-ATP)及Ca2+激活的K+通道(BKCa)有關，而與M受體、β受體及前列腺素等無關，同時，Res對血管平滑肌細胞的外鈣內流及內鈣釋放均有調節作用[17]。Wu等[18]給予H9C2大鼠心肌細胞5, 15和30 μmol/L濃度白藜蘆醇藥物預處理，觀察是否減輕再灌注后所造成的損傷，結果發現在該濃度范圍的白藜蘆醇能夠減少凋亡蛋白Caspase-3的表達，并呈劑量依賴性地減少了心肌細胞凋亡。

2.4 番茄紅素 番茄紅素是從番茄和番茄制品中獲得的一種天然色素，是類胡蘿卜素的一種，分布在血漿、前列腺、睪丸、腎上腺、肝臟等體內組織器官。研究表明血清中高水平的番茄紅素能夠降低心血管疾病風險。番茄紅素還有抗炎癥作用從而阻止心血管疾病等慢性病的進展，此外，還能對抗腎上腺素導致的心肌梗死[19]。通過結扎大鼠左冠狀動脈前降支構建大鼠心肌梗死模型，研究番茄紅素對MI的作用；結果顯示：番茄紅素通過提高左室收縮功能、減輕左室膨脹，發揮心臟保護作用；其機制為番茄紅素抑制p38 MAPK蛋白磷酸化，但對ERK1/2和JNK無明顯作用，通過抑制MMP-9和p38的表達減弱心肌纖維化，進而改善心臟功能及心室重塑[20]。Gao等[21]利用H9C2心肌細胞進行缺氧復氧模擬缺血再灌注，構建再灌注損傷模型，研究番茄紅素對心肌缺血再灌注損傷的作用及其機制，結果表明番茄紅素通過抑制內質網應激C/EBP同源蛋白(CHOP)，C/N末端蛋白激酶(JNK)和Caspase-12經典通路減輕缺血再灌注損傷。

2.5 雷公藤紅素 又名南蛇藤素，是從中草藥雷公藤根皮中提取的一種三萜類化合物。在我國幾千年來常被用來除風、祛濕、緩解關節炎及關節痛。近來，雷公藤紅素因其抗炎作用引起了廣大學者的興趣。雷公藤素誘導的凋亡通過檢測活化的Caspase-8、Caspase-9、Caspase-3、PARP裂解片段證實，表明雷公藤紅素可能通過激活JNK、抑制Akt及下調抗凋亡蛋白的表達從而抑制細胞增殖、觸發凋亡[22]。Sudhish等[23]研究指出雷公藤紅素通過減少梗死面積、凋亡及炎癥，顯著恢復急性心肌梗死模型的左室功能、心室重構，此過程需要熱休克蛋白(HSP)的參與，HSP-1反式激活對雷公藤紅素發揮心肌保護作用不可或缺。S Der Sarkissian等[24]發現在H9C2心肌細胞中，雷公藤紅素在幾分鐘內引發活性氧(ROS)生成，誘導熱休克蛋白因子-1(HSP-1)轉錄因子的核易位，導致熱休克反應增加熱休克蛋白的表達；雷公藤紅素通過熱休克反應釋放HSF-1和人血紅素氧合酶(HO-1)來提高H9C2細胞的存活；在大鼠心肌梗死模型，雷公藤紅素能夠改善心臟功能、逆轉心室重塑，觸發HO-1的表達，抑制心肌纖維化，減少梗死面積；在梗死周圍區，雷公藤紅素減少肌成纖維細胞和巨噬細胞浸潤，減弱TGF-β和膠原基因的上調。

2.6 葛根素 葛根素是從中草藥葛根中提取的主要活性成分。藥典和傳統醫學體系介紹了葛根可用于治療發熱、疼痛、糖尿病、麻疹、急性痢疾或腹瀉等疾病。此外，還被用于冠心病、心律失常和高血壓等心血管疾病。葛根素能夠減慢心臟搏動速率，降低動脈壓，但同時并不減少缺血區側支冠狀動脈的血流量，將冠狀動脈結扎后，肌注葛根素能促進心臟側支循環的開放和形成，進而改善血液循環[25]。葛根素不僅促進了缺血心臟的血管生成、減少梗死面積，同時還代償性地刺激非缺血區血管的生成，為心臟提供更多的血液供應；其潛在的機制可能是，葛根素增加了血管內皮生長因子(VEGF)和內皮一氧化氮合酶(eNOS)的表達[26]。有研究顯示，短期大劑量葛根素給藥，對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用呈現劑量依賴性；葛根素預處理提供的心臟保護作用與線粒體抗氧化狀態、膜結構完整性的提高有關，同時也和再灌注時線粒體對Ca2+刺激相關通透性轉換的敏感性降低有關；葛根素處理后會提前通過氧化還原蛋白激酶C/線粒體ATP依賴性鉀通道(PKC/mK-ATP)抑制心肌線粒體通透性轉換[27]。這表明臨床對葛根素預防缺血再灌注損傷有效性的研究是非常有意義的。

2.7 羥基紅花黃色素 羥基紅花黃色素A (HSYA)是從菊科雙子葉植物紅花的花中提取的活性成分；HSYA能夠抑制血小板活化因子受體結合，因此，可用于治療心肌缺血、腦缺血、冠心病、腦血栓等缺血性疾病[28]。有研究結果表明，HSYA是通過下調Bax蛋白的表達和上調Bcl-2蛋白的表達誘導大鼠心肌抗凋亡作用；高、低劑量HSYA治療組均可明顯抑制過氧化物酶體增殖受體-γ(PPAR-γ)的表達，此抑制作用發生在缺血后[29]。紅花黃色素注射液輔助常規用藥治療時，對緩解不穩定性心絞痛的臨床癥狀、改善心電圖的變化方面比單獨常規藥物治療有優勢[30]。

3 總結與展望

隨著冠心病在發展中國家發病率不斷上升，急需尋找一個可供選擇有效的策略控制冠心病。而在中國初級衛生保健系統，中草藥憑借其特別的效果一直扮演著重要角色[31]。基于數百年臨床經驗的積累及中藥養生百科知識，中草藥確實為防治冠心病提供了新的可選擇策略，并開闊了冠心病防治領域的視野。與此同時，隨著中藥提取技術的革新，制備了更多質量好、不良反應發生風險低的中藥，如冠心病臨床常用藥物參松養心膠囊、丹參多酚酸鹽注射液等。近年來，研究者通過在體或離體實驗仍在探索新的防治冠心病的中草藥，但是實施在臨床研 生物利用度和藥代動力學的研究至關重要。“安全第一”是臨床用藥首要原則，因此在明確臨床指南之前，有關中草藥藥物劑量、毒性的研究不可或缺。本文列出的幾種中草藥，很多缺乏對其毒副作用足夠的研究，雖然它們常被用于體內外研究分析，因此，關于它們在動物以及人體的毒副作用尚需進一步研究說明。同時，需要尋找新的方法克服中草藥的這些缺點。

新藥的研發不僅昂貴，失敗的風險也極大，而且中草藥成分復雜，用于預防和治療疾病的作用機制不單一[31]，因此在用于臨床試驗前更應致力于其基本原理及生物醫學證據的研究。同時，為了確定主要化學成分，了解發揮療效的機制，應密切結合更先進的技術，如：高通量技術、組學概念，這將有利于中草藥的發展及其衍生物更加合理的應用于冠心病防治。2015年，我國中醫藥學家屠呦呦因發現青蒿素獲得諾貝爾醫學獎，充分體現了中醫藥對人類健康事業作出的巨大貢獻，也將掀起全世界學者對中草藥的研究熱潮。因此，我們更加相信，源自中草藥的天然產品在防治冠心病的斗爭中，對新藥的設計、研發發揮著巨大潛能。

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賈大林，E-mail:jdl2001@263.net

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.31.042

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2016-05-20