哮喘的社會異質性

周磊，李略，陳成水

·講座與綜述·

哮喘的社會異質性

周磊，李略，陳成水

2014年全球哮喘防治創議（GINA）第一次明確指出支氣管哮喘是一種異質性疾病的概念，具有不同表型，其發生、發展受環境、機體多重因素影響。在不同地區哮喘流行各有差異，具有社會異質性。環境因素（空氣污染、花粉、霉菌等過敏原和氣候）、宿主因素（居住環境、體質量指數、吸煙狀況、營養因素）、變應原因素（呼吸道合胞病毒、鼻病毒、傳染性病原體等）、遺傳因素（哮喘易感性位點的基因參與）及哮喘的社會負擔等多方面原因均可影響哮喘患病。一些因素如感染致喘性病毒或接觸過敏原直接誘發哮喘發作，而其他因素的作用更微妙。以下部分將討論直接或間接影響人群哮喘疾病狀態的3個方面，包括：哮喘患病率城鄉差異、肥胖與哮喘關系及維生素D狀態在哮喘發病機制中的作用。

1 城市化影響

城市化是人類生產和生活方式由鄉村型向城市型轉化的歷史過程，表現為農村人口不斷向非農產業和城市轉移，城市生產、生活方式向農村擴散的經濟及社會發展過程。城市化在不斷改善群眾生活條件、精神文明享受的同時，基礎建設、工業發展、人口密集加重了城市環境污染，人們工作、生活方式和飲食結構的改變，均會對城市人群健康產生危害。城市人群在肥胖、糖尿病、呼吸系統疾病及精神疾病等方面的患病率明顯高于農村人群。統計數據顯示我國城市居民2007年呼吸系統疾病死亡率（80.94/10萬）高于2003年（77.29/10萬）[1]。空氣中不斷增加的污染物及吸入性物質可直接增加呼吸系統相關疾病的發生。戶外空氣污染（包括臭氧、柴油、吸煙和小顆粒物質）已被證實可引起高氣道反應。

1.1 城市化過程中增加的哮喘 隨著經濟發展、城市基礎建設，城市化過程直接或間接影響哮喘患病率。早在 1988年，美國一份全國范圍的健康調查發現哮喘患病率存在著城鄉差異，農村地區哮喘患病率5.7%，城市地區高達7.1%[2]。2011年我國31省市98 375例成人哮喘調查顯示，患病率為1.09%（95%：0.95 ～1.22），城市居民哮喘患病率為1.26%，高于農村居民哮喘患病率1.01%[3]。一項448名哮喘兒童研究發現，城市兒童對室內和戶外過敏原有更高的致敏性[4]。另有研究認為農場環境對過敏性哮喘個體是一種保護性因素[5]，可能與城市化進程中環境污染加重有關，企業生產、汽車尾氣排放和建筑施工產生大量粉塵、煙霧等都可能誘發支氣管哮喘。

1.2 哮喘城鄉差異的爭論 早在1978 年Bouhuys[6]發現美國康乃迪克州一輩子生活在農村地區的居民和一個工業小鎮上的居民在肺功能測試沒有區別。廣州地區一項哮喘和氣道高敏的小學生研究發現空氣污染和氣道反應不相關，哮喘患病率在城市和農村人口之間也沒有顯著差異[7]，這可能與當地環境、早年城市化程度不高或人群保護性遺傳因素相關。Morrison等[8]指出，由于研究區域的不同可能使農村和城市地區哮喘總體患病率沒有差異，或者如Pesek[9]研究認為，城鄉之間哮喘患病率無差異，但農村地區哮喘發病率高于城市。相反，一項在美國田納西州的研究認為，農村兒童哮喘患病率高于城市，但發病率與城市兒童相仿[10]。各地哮喘城鄉患病率差異不同，可能與研究人群的異質性、涉及變量的復雜性及當地的地理因素相關。不同區域可能有其獨特的因素影響哮喘的發病機理。

2 肥胖

肥胖個體可表現類似于哮喘的呼吸困難、氣急等癥狀。多個國家和地區的流行病學研究結果顯示，肥胖和哮喘患病率增加存在并行現象，兩者相互影響關系復雜，是目前流行病學和實驗室研究的熱門領域。

2.1 肥胖與哮喘關系的研究Krystofova等[11]研究顯示超重和肥胖個體哮喘發病率高于正常體質量個體；Camargo[12]則認為女性18歲后體質量指數（BMI）增加可能會增加哮喘發病風險。這種現象不僅見于成年發病的肥胖患者，也常見于6～11歲青春期前的肥胖女孩，表明童年時期BMI增高會增加今后哮喘的發病風險。2007年一項 meta分析表明，男性患者體質量增高同樣也會增加哮喘發病率[13]。然而，并非所有類型肥胖均與哮喘發病相關，目前認為中心性肥胖與非過敏性哮喘發病風險顯著相關。

2.2 肥胖對哮喘的影響機制 不論是否存在著支氣管痙攣，體質量增加會引起限制性通氣功能及呼吸調節障礙。Tantisira等[14]發現輕中度的哮喘兒童BMI每增加5%，FEV1/FVC減少超過1%。在肥胖個體中區別氣流受限和可逆性氣道高反應具有現實意義，并非所有肥胖個體喘息、呼吸困難都由氣道高反應所致。

目前研究證實瘦素和脂聯素在哮喘發病過程中有免疫調節作用。脂聯素是由脂肪細胞分泌的生物活性蛋白，氣道上皮細胞也能分泌脂聯素，通過自分泌和旁分泌途徑對氣道炎癥起調節作用，脂聯素水平與哮喘癥狀負相關。國內一份研究發現，哮喘急性發作期組患者體內脂聯素濃度明顯低于哮喘緩解期組患者及健康對照組[15]，可能與脂聯素能夠抑制TNF-的生成，抑制IL-6、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）表達，減輕炎癥反應，改善哮喘癥狀。瘦素是一種和食欲、能量消耗及脂肪堆積有關的脂肪細胞因子，與兒童的肥胖狀態相關，在支氣管哮喘發病過程中高表達。我國有學者認為，哮喘患兒血清瘦素水平與病情嚴重程度相關，且不依賴于BMI而獨立起作用[16]，其原因可能與瘦素促進炎癥細胞趨化及炎癥因子瀑布式釋放相關。瘦素能活化、增強CD4+T細胞、自然殺傷細胞及單核吞噬細胞等炎癥細胞功能，介導炎癥介質的釋放，如增加白三烯合成，促進吞噬細胞釋放TNF-等。

Van Veen等[17]研究發現肥胖難治性哮喘患者痰中嗜酸性粒細胞、呼出氣一氧化氮（FeNO）與肥胖程度呈反比。但國內陳一冰等[18]研究哮喘患者氣道炎癥和肥胖的關系，相關性分析表明BMI與FeNO間并無相關性，認為我國肥胖對哮喘影響可能存在不一樣的機制，我國人群中總體超重肥胖的比例、BMI升高程度均低于西方人；同時成人的FeNO總體范圍要高于西方人種[19]。另外，國內陳小建等[20]有報道IL-6、hs-CRP及TNF-與哮喘控制測試（ACT）評分呈負相關，而IL-6、hs-CRP、TNF-、ACT評分與BMI無相關性，炎性因子水平與哮喘控制有線性相關趨勢，但BMI與哮喘控制無相關性，BMI過高或過低均會影響血清炎性因子和哮喘控制水平。但在動物模型實驗中，肥胖小鼠可以促進炎癥細胞在支氣管周圍浸潤，使肺泡間隔受損，與氣道重塑密切相關的MMP-9表達明顯升高，支氣管周圍膠原纖維沉積，提示長期肥胖可能增加肺組織炎癥及纖維化[21]。但目前研究尚未有明確證據證實哮喘的發生是否與肥胖平行，或發生在肥胖前或后。

2.3 治療肥胖哮喘患者的注意事項

大量臨床研究表明，肥胖可以顯著影響哮喘患者的發病嚴重程度、日發病率、急診就診率及治療效果等。除了疾病本身的病理因素，尚需考慮肥胖對哮喘的影響。研究發現，相比正常體質量兒童哮喘控制情況，肥胖哮喘兒童生活質量評分更差，可能與體質量增加妨礙哮喘的護理、癥狀感知及對藥物的藥理反應水平有關，與高BMI指數肥胖哮喘患者對糖皮質激素鈍化相關，故肥胖哮喘患者吸入糖皮質激素后的肺功能改善獲益減小。這種效應也同樣見于聯合治療的哮喘患者，其原因可能與肥胖個體藥物分布、新陳代謝和受體功能不同導致獨特的藥物反應相關。國外研究報道，當女性肥胖哮喘患者減肥后，FEV1、FVC較之前有改善，但FeNO水平無變化，表明肥胖哮喘患者雖可通過減肥達到改善肺功能的目的，但仍無法改善氣道炎癥[22]。

3 維生素D狀態

支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，免疫調節在哮喘疾病過程中有重要作用。1,25-二羥維生素D3[1,25-(OH) D3]是維生素D的生物活性代謝產物，參與鈣磷平衡、骨代謝的調節，并具有重要的免疫調節作用，能抑制氣道炎癥，減少腺體分泌，改善氣道重塑，提高機體對激素的反應。

3.1 維生素D和兒童哮喘的關系 目前，臨床上通過測定血清25-(OH)D3濃度來衡量體內維生素D水平。2011年，美國醫學研究院（IOM）推薦血清25-(OH)D3水平低于50 nmol/L（20 ng/ml）為維生素D缺乏，介于50～75 nmol/L （20～30ng/ml）為維生素D不足。當維生素D不足時，兒童存在體液免疫異常，呼吸道抗病毒、細菌能力下降，易出現反復呼吸道炎癥。2010年Brehm等[23]研究發現，維生素D缺乏程度與兒童哮喘惡化概率相關，隨后在2012年研究發現，在非過敏性哮喘兒童這種相關性更大，氣道平滑肌痙攣明顯，肺功能受損及哮喘的控制情況更差[24]。許多研究關注母體維生素 D水平對后代的影響。有研究表明，母體維生素D水平高低與兒童5歲前總IgE和特異性IgE相關[25]。另有研究提出維生素 D水平高的孕產婦后代發生哮喘的概率降低[26]，但其他研究認為母親懷孕后期體內維生素 D狀態與兒童6歲前發生的喘息或哮喘并無相關性[27]。由此可見母體維生素D水平在后代哮喘作用復雜，目前尚無定論。

3.2 維生素D與成人哮喘 研究證實體內維生素 D水平可影響成人哮喘。Keet等[28]2011年一項非兒童人口研究發現維生素D水平每下降10ng/ml，人群哮喘發病率增高8%。有報道認為哮喘的患病率與緯度、日曬相關，Krstic[29]研究發現，在美國東海岸地區從南部到北部緯度每變化10度，成人哮喘發病率增加2%。

3.3 維生素D對哮喘的調節機制 維生素D不僅是一種營養素，而且是一種環甾體激素，特別是活性形式1,25-二羥維生素D，生物效應多樣，在T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞表面均有受體，在免疫激活過程中有重要作用，包括負向調節細胞因子CD80/86、調節活化蛋白、CD40、基質金屬蛋白酶及血小板源性生長因子，上調免疫介質如IL-10[30]。維生素D的水平與調節性T細胞（Treg）數量呈正相關，Treg是重要的免疫應答效應T細胞，有助于抑制炎癥狀態。另有研究發現，活性維生素 D3通過增加 CD39表達抑制IL-17的水平，有獨立于激素抗炎作用，其作用機制可能為：維生素 D3能增加CD3胞外核苷酸酶水平；維生素D可下調GR表達水平[31]。在基因研究方面，認為維生素D受體和哮喘之間有聯系，基因組掃描已經確定了17個不同染色體與哮喘有關聯，進一步研究證明維生素D和氣道炎癥性疾病之間通過維生素D結合蛋白（VDBP）存在聯系。VDBP是一種血清蛋白，通過激活巨噬細胞、中性粒細胞的趨化作用調節肺部免疫功能[32]。

3.4 治療注意事項 人類研究證實，維生素D缺乏與肺功能受損、氣道高反應增加和減少非吸煙患者對糖皮質激素的反應相關。另有研究揭示糖皮質激素耐受患者體內的CD4+T細胞生成IL-10的能力下降，予1,25-二羥維生素D3后可以克服這種缺陷[33]。上述研究結果均表明，維生素D在哮喘治療上有重要的作用，將成為哮喘防治或輔助治療的靶點。但是對維生素D治療的劑量、治療時間尚無明確定論。在難治性哮喘或重癥哮喘治療過程中可檢測維生素D水平及盡早予以補充治療，可能更具有臨床價值。

4 小結與展望

綜上所述，支氣管哮喘是一常見的呼吸系統慢性疾病，病變過程、影響因素復雜，具有社會異質性。居住環境城市化進程、肥胖及維生素D缺乏均是影響哮喘患病的危險因素，其作用機制對哮喘的影響并非單一性，而是相互影響。在未來的相關研究及臨床治療中，應強調哮喘的不同臨床表型和疾病的社會異質性，識別疾病的不同表現形式和觸發機制，開展個體化的治療方案。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.01.072

R562.2+5

C

1671-0800(2016)01-0132-04

2015-09-03（本文編輯：陳志翔）

舟山市衛生與計劃生育管理局研究基金（2014B18）

316000浙江省舟山，舟山醫院（周磊、李略）；溫州醫科大學附屬第一醫院（陳成水）

周磊，Email：16910556@ qq.com