血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與心房顫動防治的相關研究進展

周 濤綜述，李妙齡，范忠才審校

（西南醫科大學：1附屬醫院心血管內科；2心血管醫學研究所，四川瀘州 646000）

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與心房顫動防治的相關研究進展

周 濤1綜述，李妙齡2，范忠才1審校

（西南醫科大學：1附屬醫院心血管內科；2心血管醫學研究所，四川瀘州 646000）

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑;腎素-血管緊張素系統;心房顫動

心房顫動 （atrial fibrillatio，AF）是臨床常見的心律失常。在全世界人群中的發病率約為1%～2%[1]。我國30歲至85歲居民AF平均發病率為0.77%，且隨著年齡的增長發病率逐年上升，其中80歲以上人群發病率達7.5%以上[2]。雖然AF的發生很少對患者的生命造成直接威脅，但可以明顯增加心腦血管疾病的致殘率和致死率，特別是增加缺血性腦卒中、全身血栓栓塞和心力衰竭的發生。目前對AF的治療策略包括恢復竇性心率、控制心室率、預防血栓栓塞等。然而在我國大部分基層醫院恢復AF患者的竇性心率還主要使用Ⅰ類 （普羅帕酮）和Ⅲ類（胺碘酮）抗心律失常藥，但是其臨床效果差強人意，且轉復成功后仍需終生維持治療。竇性心律1年的維持率僅為30%～70%，且隨著時間的延長竇性心律的維持率逐年下降[3]。同時這些藥物的使用也可能會導致新的心律失常，使其在臨床的應用受到一定限制，因此正確認識AF的發病機制顯得尤為重要。目前大量的研究證實腎素-血管緊張素系統（rennin-angiotensin system，RAS）在AF的發生和維持中扮演了重要的角色。因此本文就RAS系統及其抑制劑與AF的關系作一綜述。

1 RAS系統與AF的發病機制

目前對AF的發病機制尚未完全闡明，傳統經典的學說主要包括多子波折返學說與局灶激動學說。隨著臨床上Cox外科迷宮術和射頻消融等手術的開展使我們對AF的發病機制有了進一步認識，現在認為心房的電重構和結構重構均參與了AF的發生和維持。而RAS系統在AF中所起的作用可能為參與并導致心房的電重構與結構重構。

2 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對心房電重構的影響

心房電重構是指AF引起心房肌有效不應期 （atrial effective refractory period，AERP）縮短、動作電位時程縮短和傳導速度減慢等心房電生理學特性的改變，由Wijffels[4]首先提出。Wijffels用高頻起搏誘發山羊AF模型試驗中發現，隨著AF持續時間的延長，心房肌的AERP進行性縮短，AF持續1周后，AERP縮短至極限。Morillo等[5]以400次/min的頻率持續刺激實驗犬的心房也觀察到了同樣的現象。2000年Nakashima[6]首次證實了RAS抑制劑可預防電重構的發生。Nakashima對犬反復間斷高頻心房起搏發現實驗犬心房肌的AERP隨刺激頻率和時長的增加進行性縮短，而刺激前給予坎地沙坦或卡托普利可阻斷這一過程。瞬時外向鉀電流（Ito）減少與心房電重構密切相關。李忠穩等[7]對AF患者心房肌細胞的研究發現相對于竇性心律患者AF患者心房肌細胞表面的Ito電流密度明顯減低。丁銀元等[8]采用膜片鉗全細胞技術對16例行心臟外科手術的AF患者檢測其血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）對其心房肌Ito影響的實驗中發現AngⅡ對Ito抑制明顯，但這種作用可被纈沙坦阻斷。目前已知Kv4.3是編碼Ito的重要基因。Fukaya等[9]證實奧美沙坦可通過阻斷AT1受體與Kv4.3的結合從而抑制實驗犬心肌細胞膜上Ito的減少。超快速延遲整流鉀電流（Ikur）的增強會導致APD和AERP縮短，Ikur通道亞型Kv1.5主要表達于心房肌，在心房電重構中扮演了重要的角色[10]。Kir2.1，Kir2.2與Kir2.3構成異源多聚體在心肌表達，主要構成內向整流鉀電流（Ik1）。Ik1電流增高是啟動和維持房顫的重要因素[11]。而纈沙坦已被證實可對上述通道進行調控從而減少AF的發生[12]。L-型鈣電流 （Ica-L）減少是心房電重構的另一個重要的原因。細胞內Ca2+超負荷是AF電重構重要的離子基礎[13]。但目前RAS系統對Ica-L的作用尚有爭議。有AngⅡ可直接通過增加鈉-鈣交換體的表達使Ica-L減少導致AF發生的報道[14]，但也有報道認為無明顯作用[15]。

3 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對心房結構重構的影響

心房重構的早期主要以電重構為主，而晚期主要是結構重構。心房的結構重構主要表現為心房纖維化、淀粉沉積和細胞凋亡等組織結構的改變[16]。目前認為AngⅡ不僅可以直接通過促分裂原活化蛋白激酶依賴途徑介導心肌細胞肥大，還可以促進心臟神經末梢釋放去甲腎上腺素和內皮細胞釋放內皮素間接導致心肌肥大和間質纖維化從而引起一系列心血管事件。心房纖維化促成AF的發展和復發。Fan等[17]將28只犬隨機分為4組（假手術組、對照組、基因治療Ad-EGFP組、基因治療Ad-ACE2組）進行快速心房起搏誘發AF后進行電生理、組織學和分子生物學的研究。結果顯示上調ACE2的表達和減少AngⅡ的表達可減少絲裂原活化蛋白激酶的水平，從而使心房纖維化膠原蛋白標記物和轉化生長因子β1的表達減少。并且指出下調連接蛋白40，上調連接蛋白43可顯著降低AF的持續時間。結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）和轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是一種強效的促纖維化因子。Ko等[18]對豬AF模型的心房肌細胞和成纖維細胞檢測時均發現CTGF表達明顯增加，在細胞培養中，加入AngⅡ受體拮抗劑可明顯抑制CTGF的表達。說明AngⅡ誘導CTGF的表達可能參與了心房基質重構。Wu等[19]發現TGF-β在AF患者心房肌細胞中表達明顯增加且與心房纖維化的程度呈正相關。TGF-β還可以促進CTGF表達增加，兩者協同促進心房的結構重構。而AngⅡ受體拮抗劑（氯沙坦）通過下調心房肌中TGF-β的表達，可抑制心房纖維化的進展[20]。AF患者還伴隨心房組織內局部RAS系統的激活[21]。而RAS系統在心房的局部激活與心房肌細胞死亡和白細胞浸潤有關[22]。在AF的結構重構中還涉及許多炎癥因子（如IL-6、CRP等）表達的增加。AngⅡ通過激活細胞膜表面NADPH氧化酶、內質網和線粒體氧化應激增加血管系統活性氧的產生，而活性氧能上調氧化還原信號分子NF-κB，NF-κB信號傳導能刺激許多下游的炎癥反應，包括促進TNF-α、CRP、IL-6的產生[23]。RAS抑制劑可以通過減少氧自由基的產生和抗氧化等作用抑制炎癥的過度表達。

4 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與AF的臨床試驗

Fogari[24]在比較纈沙坦/氨氯地平和阿替洛爾/氨氯地平預防AF復發作用中進行了一項隨機雙盲對照臨床試驗，206例高血壓合并陣發性AF（至少最近6個月中復發2次）的患者被隨機分配到纈沙坦（160 mg）聯合氨氯地平（2.5～10 mg）組和阿替洛爾（100 mg）聯合氨氯地平（2.5～10 mg）組后隨訪1年。每月對血壓和動態心電圖進行評估，12個月后纈沙坦/氨氯地平組血壓平均從150.4/93.5 mmHg下降到126.37/77.4mmHg（P＜0.001），阿替洛爾/氨氯地平組血壓平均從151.1/94.2 mmHhg下降到127.1/77.9 mmHg（P＜0.001），2組之間血壓下降程度無統計學差異（P＞0.05），但2組AF復發率分別為20.3%和34.1%（P＜0.01）。可見除了血壓下降本身，還可能因抑制RAS的潛在機制從而降低了AF的復發。RAS抑制劑可預防心房擴大、纖維化、功能障礙、并減慢傳導速度，RAS抑制劑也被證實能減輕炎癥和氧化應激，以及調節交感神經活性。但目前為止，臨床研究更支持RAS抑制劑與其它抗心律失常藥聯合使用，而不是作為單一用藥預防AF復發，尤其可考慮在AF合并高血壓、冠心病、充血性心力衰竭、與2型糖尿病的基礎上使用。一項臨床薈萃分析[25]，入選了23個隨機對照試驗87 048例患者，其中AF的一級預防包括6個高血壓試驗研究、2個心肌梗死試驗研究、3個心力衰竭試驗研究。二級預防包括8個AF復律后試驗研究和4個AF藥物治療的試驗研究。結果顯示，RAS抑制劑可減少AF 33%的復發率 （P＜0.00001），在二級預防中，RAS抑制劑與抗心律失常藥物合用（如胺碘酮）可進一步降低AF 45%的復發率（P=0.01）。

5 結語及展望

隨著我國人口老齡化，心血管系統疾病的發病率逐年增多，AF的發病率也在不斷增加。對RAS系統及其抑制劑對AF作用的研究依然是目前的熱點問題。已經證實RAS抑制劑在房顫一級預防和二級預防中所起的積極作用，最新的ESC房顫指南和AHA/ACC/HRS房顫指南均給予了積極推薦[26-27]。但是AF的發生涉及多種機制的共同作用，許多問題仍然沒有完全闡明。如Ica-L減少是AF電重構重要的基礎之一，但目前針對RAS抑制劑對Ica-L作用的報道尚未統一，這給予了我們大量的研究空間。總之，隨著我們對RAS系統及其抑制劑與AF關系研究的不斷深入，一定會給AF患者帶來新的福音。

1.Chugh SS,Havmoeller R,Narayanan K,et al.Worldwide epdidemiology of atrial fibrillation:a Global Burden of Disease 2010 Study[J].Cirulation,2014,129（8）：837-847.

2.周自強,胡大一,陳捷,等.中國心房顫動現狀的流行病學研究[J].中華內科雜志,2004,43（7）：15-18.

3.Camm J.Antiarrhythmic drugs for the maintenance if sinus rhythm：risk and benefits[J].Int J Cardiol,2012,155（3）：362-371.

4.Wijffels MC,Kirchhof CJ,Dorland R,et al.Atrial fibrillation begets atrial fibrillation.A study in awake chronically instrumented goats[J].Circulation,1995,92（7）:1954-1968.

5.Morillo CA,Klein GJ,Jones DL,et a1.Chronic rapid atrial pacing.Structural,functional,and electrophysiological characteristics of a new model of sustained atrial fibrillation[J]. Circulation,1995,91（5）：1588—1595.

6.Nakashima H,Kumagai K,Urata H,et a1.AngiotensinⅡantagonist prevents electrical remodeling in atrial fibrillation[J].Cireulation,2000,101（22）：2612-2617.

7.李忠穩,陳麗,曾曉榮,等.慢性房顫患者心肌瞬時外向鉀通道電流密度變化[J].中國實用醫藥,2009,4（3）：138-140.

8.丁銀元,曾曉榮,楊艷,等.血管緊張素Ⅱ對心房顫動患者外向鉀電流的作用[J].中國病理生理學雜志,2007,23（7）：1422-1425.

9.Fukaya H,Niwano S,Niwano H,et al.Combined effects of up-and downstream therapies on atrial fibrillation in a canine rapid stimulation model[J].Int J Cardiol,2012,157（2）:197-206.

10.Lloyd J,Finlay HJ,Kover A,et al.Pseudosaccharin amines as potent and selective KV1.5 blockers[J].Bioorg Med Chem Lett 2015,25（21）:4983-4986.

11.Bogus SK,Abramochkin DV,Galenko-Yaroshevsky PA, et al.Effects of a new antiarrhythmic drug SS-68 on electrical activity in working atrial and ventricular myocardium of mouse and their ionic mechanisms[J].Pharmacol Sci 2015,128（4）:202-207.

12.Saygili E,Rana OR,Saygili E,et al.Losartan prevents stretch-induced electrical remodeling in cultured atrial neonatal myocytes[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007,292（6）:2898-2905.

13.Wakili R,Voigt N,Dobrew D,et al.Recent advances inthe molecular pathophysiology of atrial fibrillation[J].J Clin Invest,2011,121（8）：2955-2968.

14.Tsai CT,Chiang FT,Chen WP,et al.Angiotensin II induces complex fractionated electrogram in a cultured atrial myocyte monolayer mediated by calcium and sodium-calcium exchanger[J].Cell Calcium,2011,49（1）:1-11.

15.Zografos T,Katritsis DG.Inhibiton of the rennin-angiotensin system for prevention of atrial fibrillation[J].Pacing Clin Electrophysiol,2010,33（10）：1270-1285.

16.黃從新，馬長生，楊延宗，等.心房顫動：目前的認識和治療建議（二）[J].中華心律失常雜志.2006,10（3）:167-197.

17.Fan J,Zou L,Cui K,et al.Atrial overexpression of angiotensin-converting enzyme 2 improves the canine rapid atrial pacing-induced structural and electrical remodeling. Fan,ACE2 improves atrial substrate remodeling[J].Basic Res Cardiol，2015,110（4）:45-55.

18.Ko WC,Hong CY,Hou SM,et al.Elevated expression of connective tissue growth factor in human atrial fibrillation and angiotensin II-treated cardiomyocytes[J].Circ J. 2011,75（7）:1592-1600.

19.Wu H,Xie J,Li GN,et al.Possible involvement of TGF-β/periostin in fibrosis of right atrial appendages in patients with atrial fibrillation[J].J Clin Exp Pathol,2015, 8（6）:6859-6869.

20.Lu G,Xu S,Peng L,et al.Angiotensin II upregulates Kv1.5 expression through ROS-dependent transforming growth factor-beta1 and extracellular signal-regulated kinase 1/2 signalings in neonatal rat atrial myocytes[J]. Biochem Biophys Res Commun,2014,454（3）:410-416.

21.Goette A,Staack T,Arndt M,et al.Increased expression of extracellular signal-regulated kinase and angiotensinconverting enzyme in humanatria during atrial fibrillation [J].J Am Coll Cardiol,2000,35（6）1669-1677.

22.Cardin S,Li D,Thorin-Trescases N,et al.Evolution of the atrial fibrillation substrate in experimental congestive heart failure:angiotensin-dependent and-independent pathways[J].Cardiovasc Res,2003,60（2）315-325.

23.Mayyas F,Alzoubi KH,Van Wagoner DR,et al.Impact of aldosterone antagonists on the substrate for atrial fibrillation:aldosterone promotes oxidative stress and atrial structural/electrical remodeling[J].Int J Cardiol.2013,168（6）: 5135-5142.

24.Fogari R,Zoppi A,Mugellini A,et al.Comparative evaluation of effect of valsartan/amlodipine and atenolol/amlodipine combinations on atrial fibrillation recurrence in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Cardiovasc Pharmacol,2008,51（3）:217-222.

25.Schneider MP,Hua TA,B?hm M,et al.Prevention of atrial fibrillation by Renin-Angiotensin system inhibition a meta-analysis[J].J Am Coll Cardio,2010,55（21）:2299-2307.

26.Camm A J,Lip GY,De Caterina R,et al.2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation:An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association[J].Eur Heart J,2012，14（10）：1385-1413.

27.January CT,Wann LS,Alpert JS,et al.2014 AHA/ACC/ HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation:a report of the American College of Cardiology/American of Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society[J].J Am Coll Cardiol,2014,64（21）:el-76.

（2015-10-29收稿）

R541.4

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.02.018

周 濤（1987-），男，碩士生。E-mail:331762177@qq.com