烏司他丁對(duì)重癥手足口病患兒的治療療效及血清白介素-6、白介素-10、腫瘤壞死因子-α的影響

黃敏菁 蒙勇球 陸業(yè)光 龍 飛 劉文靜 陸兆美

(廣西貴港市人民醫(yī)院兒科重癥監(jiān)護(hù)病房，貴港市 537100，E-mail：gxlhmj@126.com)

烏司他丁對(duì)重癥手足口病患兒的治療療效及血清白介素-6、白介素-10、腫瘤壞死因子-α的影響

黃敏菁 蒙勇球 陸業(yè)光 龍 飛 劉文靜 陸兆美

(廣西貴港市人民醫(yī)院兒科重癥監(jiān)護(hù)病房，貴港市 537100，E-mail：gxlhmj@126.com)

目的 探討烏司他丁對(duì)重癥手足口病患兒的治療效果及血清白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的影響。方法 重癥手足口病患兒70例，其中治療組35例，給予常規(guī)治療并應(yīng)用烏司他丁治療；對(duì)照組35例，僅給予常規(guī)治療，未用烏司他丁治療。對(duì)比兩組入院時(shí)及治療5 d血清IL-6、IL-10、TNF-α水平和小兒危重評(píng)分(PCIS)、兒科重癥監(jiān)護(hù)病房(PICU)住院時(shí)間。結(jié)果 入院時(shí)兩組患兒IL-6、IL-10、TNF-α 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患兒治療后IL-6、TNF-α水平均較入院時(shí)明顯下降(P<0.05)；治療后治療組血清IL-6、TNF-α 水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，IL-10水平較治療前升高，且明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患兒入院時(shí)PCIS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后治療組患兒PCIS明顯高于入院時(shí)(P<0.05)，但治療后對(duì)照組患兒PCIS與入院時(shí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后治療組患兒PCIS明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。治療組PICU住院時(shí)間明顯短于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 烏司他丁能降低促炎因子IL-6、TNF-α的血清水平，促進(jìn)抗炎因子IL-10 的產(chǎn)生，對(duì)重癥手足口病患兒的治療效果較好，能明顯改善病情，縮短PICU住院時(shí)間。

手足口病；重癥；烏司他丁；白介素-6；白介素-10；腫瘤壞死因子-α；療效

手足口病是由腸道病毒71型和A組柯薩奇病毒、埃可病毒等引起的常見傳染病，嬰幼兒好發(fā)，以發(fā)熱和手、足、口及臀部等部位出現(xiàn)丘疹或皰疹為主要特征。少數(shù)手足口病患兒可并發(fā)腦炎、腦干腦炎、神經(jīng)源性肺水腫、肺出血和休克等嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，甚至導(dǎo)致死亡。由于嚴(yán)重手足口病病死率高，學(xué)者們不斷尋找方法降低其病死率。近年來有研究發(fā)現(xiàn)免疫功能紊亂可能是手足口病的重要發(fā)病機(jī)制之一[1-2]。嚴(yán)重感染往往引起各種炎癥介質(zhì)過多釋放。烏司他丁是從人體尿液中分離出的一種糖蛋白，抑酶作用快速?gòu)?qiáng)效，它含143個(gè)氨基酸，其分解產(chǎn)物對(duì)水解蛋白酶同樣有很強(qiáng)的抑制作用，能拮抗氧自由基的生長(zhǎng)和釋放，下調(diào)炎癥因子水平[3]。本研究旨在觀察重癥手足口病患兒應(yīng)用烏司他丁治療后的效果及對(duì)炎癥因子白介素(interleukin-6，IL)-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)的影響。1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我科2012年12月至2015年4月收治的重癥手足口病患兒70例，診斷均符合《手足口病診療指南(2010版)》中危重型手足口病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。按隨機(jī)數(shù)表法將患兒分為治療組35例及對(duì)照組35例。兩組小兒危重評(píng)分[4](pediatric clinical illness score，PCIS)≤80分。治療組男21例，女14例，年齡0.5～12.0歲。對(duì)照組男19例、女16例，年齡0.8～11.0歲。兩組患兒性別、年齡、PCIS、合并癥等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人均知情同意。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 治療方法 對(duì)照組入院后給予常規(guī)治療，包括早期脫水降顱壓、機(jī)械通氣、抗休克、降溫等治療，但未使用烏司他丁治療。治療組入院后在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予烏司他丁注射液(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，10萬 U/支)治療，用法為1萬U/kg 加入0.9%氯化鈉注射液20 ml，1 h內(nèi)泵入，2次/d，12 h 1次，連用5 d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)血清IL-6、IL-10、TNF-α水平。所有患兒在入院時(shí)(治療前)及治療5 d后抽取靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min，留取血清，無菌分裝后置于-80℃冰箱備用。采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清IL-6、TNF-α水平，試劑由德國(guó)西門子公司提供(批號(hào)0247)；使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清IL-10水平，試劑由武漢華美公司提供(批號(hào)00202)。所有檢測(cè)工作由金域檢驗(yàn)集團(tuán)及康圣達(dá)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司完成。(2)PCIS：于入院時(shí)(治療前)及治療5 d后評(píng)定。(3)兒科重癥監(jiān)護(hù)病房(pediatric intensive care unit，PICU)住院時(shí)間。(4)不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒血清IL-6、IL-10、TNF-α水平比較 入院時(shí)兩組患兒IL-6、IL-10、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患兒IL-6、IL-10、TNF-α水平均較入院時(shí)明顯下降(P<0.05)；治療后治療組血清IL-6、TNF-α水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，IL-10明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清炎癥因子水平的比較(x±s，pg/ml)

2.2 兩組患兒PCIS、PICU住院時(shí)間比較 兩組患兒入院時(shí)PCIS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后治療組患兒PCIS評(píng)分明顯高于入院時(shí)(P<0.05)，但治療后對(duì)照組患兒PCIS評(píng)分與入院時(shí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后治療組患兒PCIS評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。治療組住PICU時(shí)間明顯短于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒PCIS、住PICU時(shí)間比較(x±s)

2.3 不良反應(yīng) 兩組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，且無退出治療的病例。

3 討 論

手足口病是兒科常見的急性傳染病，輕癥主要表現(xiàn)為發(fā)熱和手、足、口腔、臀部等部位的皮疹或皰疹，如神經(jīng)系統(tǒng)等受累，則為手足口病重癥病例，其嚴(yán)重程度還須結(jié)合PCIS判斷。重癥手足口病患兒可發(fā)生腦炎、神經(jīng)源性肺水腫，甚至休克、多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，病情發(fā)展迅速，救治難度大，如不及時(shí)，甚至導(dǎo)致死亡。當(dāng)機(jī)體受到外源性損傷及感染毒性物質(zhì)的打擊時(shí)，可釋放出一系列炎癥介質(zhì)，重癥手足口病患兒機(jī)體代償性抗炎反應(yīng)能力低下，多出現(xiàn)代謝功能紊亂，如血糖、血乳酸明顯增高，從而引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，嚴(yán)重可導(dǎo)致多臟器的功能不可逆損害。有研究表明在重癥手足口病患者中，促炎性因子及炎性因子大量釋放，導(dǎo)致膿毒癥等并發(fā)癥的發(fā)生[5-7]。TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8等對(duì)SIRS有重要影響，而IL-10是具有下調(diào)炎癥反應(yīng)作用的抗炎癥細(xì)胞因子[8]。TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8等對(duì)手足口病患兒出現(xiàn)SIRS和MODS有著明顯的影響。

TNF-α主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是炎癥反應(yīng)時(shí)最早出現(xiàn)的一種炎癥介質(zhì)，可促使其他細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)過度反應(yīng)，造成對(duì)重要臟器的毒性損害；TNF-α還能激活中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，調(diào)節(jié)其他組織代謝活性，使毛細(xì)血管通透性增加，從而使局部組織缺血，進(jìn)一步還可使血栓形成。由于TNF-α對(duì)組織細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)有直接下調(diào)作用，機(jī)體中糖皮質(zhì)激素受體的組織細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)越低，炎癥介質(zhì)越多。血清中TNF-α的濃度與炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)。IL-6是急性期損傷的誘導(dǎo)物，而且是炎癥反應(yīng)的促發(fā)劑。感染后患兒血漿中的IL-6水平顯著升高，所以IL-6的大量釋放是一個(gè)危險(xiǎn)信號(hào)，早期血清IL-6含量可作為評(píng)估重癥手足口病患兒預(yù)后的一個(gè)重要參考指標(biāo)。IL-10也是體內(nèi)最重要的抗炎細(xì)胞因子，近年來不斷受到關(guān)注。IL-10可作用于炎癥反應(yīng)過程的多個(gè)環(huán)節(jié)，抑制單核細(xì)胞合成及釋放致炎介質(zhì)，如TNF-α、IL-1β、IL-6，IL-8等，且呈明顯的量效關(guān)系[9-10]。在炎癥反應(yīng)過程，促炎因子(IL-6、TNF)反應(yīng)性增高，抗炎因子(IL-10)也相應(yīng)升高與之拮抗，故IL-10的表達(dá)與IL-6、TNF-α的表達(dá)具有相關(guān)性。動(dòng)態(tài)觀察這些血清細(xì)胞因子水平在炎癥過程中的變化，對(duì)病情的評(píng)估及預(yù)后的判斷具有很大的意義。

烏司他丁在機(jī)體血液、尿液和組織中廣泛存在，是人體內(nèi)的正常物質(zhì)，能夠抑制多種蛋白酶、糖和脂的多種水解酶、溶酶體酶的釋放以及心肌抑制因子的產(chǎn)生，能穩(wěn)定溶酶體膜，清除氧自由基及抑制TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎癥介質(zhì)釋放，從而阻斷細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)與白細(xì)胞之間的相互作用，保護(hù)機(jī)體重要臟器的功能[11-13]。研究表明，對(duì)于避免機(jī)體受到炎癥介質(zhì)的損害，應(yīng)用烏司他丁是十分必要的；而對(duì)于嚴(yán)重膿毒癥患者，烏司他丁可以有效減少機(jī)體細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，并且能夠改善組織器官的微循環(huán)障礙，從而抑制SIRS，具有較強(qiáng)的器官保護(hù)功能[14-15]。

本文結(jié)果顯示，兩組患兒IL-6、TNF-α水平均較入院時(shí)明顯下降(P<0.05)；治療后治療組血清IL-6、TNF-α 水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，IL-10水平較治療前升高，且明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。這提示烏司他丁可能上調(diào)抗炎因子IL-10，起免疫調(diào)理作用。PCIS對(duì)疾病輕重的判斷、死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)具有較好評(píng)估價(jià)值。本文結(jié)果顯示，治療后治療組患兒PCIS 評(píng)分明顯高于入院時(shí)(P<0.05)，但治療后對(duì)照組患兒PCIS 評(píng)分與入院時(shí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患兒PCIS 評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。治療組住PICU時(shí)間明顯短于對(duì)照組(P<0.05)。以上結(jié)果顯示，烏司他丁對(duì)重癥手足口病患兒的治療效果較好，能明顯改善病情，縮短PICU住院時(shí)間。

綜上所述，烏司他丁能降低促炎因子IL-6、TNF-α的產(chǎn)生，促進(jìn)抗炎因子IL-10 的產(chǎn)生，對(duì)重癥手足口病患兒的治療效果較好，能明顯改善病情，縮短PICU住院時(shí)間。

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Effect of ulinastatin on therapeutic efficacy and serum interleukin-6,interleukin-10 and tumor necrosis factor-alpha in children with severe hand-foot-mouth disease

HUANGMin-jing,MENGYong-qiu,LUYe-guang,LONGFei,LIUWen-jing,LUZhao-mei

(PediatricIntensiveCareUnit,GuigangPeople′sHospital,Guigang537100,China)

Objective To explore the effect of ulinastatin on the therapeutic efficacy and serum interleukin-6(IL-6),interleukin-10(IL-10) and tumor necrosis factor alpha(TNF-α) in children with hand-foot-mouth disease(HFMD).Methods Of 70 children with severe HFMD,35 were enrolled as treatment group and were given conventional treatment and ulinastatin,and 35 were enrolled as control group and were given conventional treatment alone without ulinastatin.On admission and at 5 days after treatment,the serum levels of IL-6,IL-10,TNF-α,pediatric clinical illness score(PCIS) and hospital stay of pediatric intensive care unit(PICU) were compared between two groups.Results There was no significant difference in serum levels of IL-6,IL-10 or TNF-α between two groups on admission(P>0.05).The levels of IL-6 and TNF- α in the two groups were significantly lower after treatment compared to the levels on admission(P<0.05).After treatment,the serum levels of IL-6 and TNF- α were significantly lower in the treatment group compared to those in the control group,and the level of IL-10 was significantly higher in the treatment group compared to that before treatment or in the control group(P<0.05).No significant difference in PCIS was found between two group on admission(P>0.05).After treatment,the PICS of treatment group was significantly higher than that on admission(P<0.05).But no statistical difference was found between PCIS on admission and PCIS after treatment in the control group(P>0.05).And the PICS of treatment group was significantly higher than that of control group after treatment(P<0.05).The hospital stay of PICU was significantly shorter in the treatment group than that in the control group(P<0.05).Conclusion Ulinastatin can reduce the serum levels of IL-6 and TNF-α,and promote the production of IL-10.It has a good therapeutic efficacy on children with HFMD,and can significantly improve the condition and shorten the hospital stay of PICU.

Hand-foot-mouth disease,Severe case,Ulinastatin,Interleukin-6,Interleukin-10,Tumor necrosis factor alpha,Efficacy

黃敏菁(1964～)，女，在職研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：小兒急危重癥。

R 512.57

A

0253-4304(2016)02-0223-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.02.22

2015-11-12

2016-01-21)