基于真實世界的中藥注射劑療效評價的研究概述※

李　寧　韓瑞婷　王宗耀　鄭曉娜　余海濱

（1河南中醫藥大學碩士研究生2014級，鄭州450000；2河南中醫藥大學碩士研究生2015級，鄭州450000；3河南中醫學院第一附屬醫院科研部，鄭州450000）

基于真實世界的中藥注射劑療效評價的研究概述※

李寧1韓瑞婷1王宗耀2鄭曉娜2余海濱3*

（1河南中醫藥大學碩士研究生2014級，鄭州450000；2河南中醫藥大學碩士研究生2015級，鄭州450000；3河南中醫學院第一附屬醫院科研部，鄭州450000）

回顧目前中藥注射劑（TCMIs）療效評價研究的不同方法，比較真實世界研究（RWS）與隨機對照研究（RCT）的不同，根據中醫研究自身特點，指出真實世界研究適用于中藥注射劑上市后研究，通過對已有的中藥注射劑在真實世界研究的分析，歸納出真實世界的中藥注射劑療效評價研究存在關于安全性研究較多而有效性研究較少，且評價指標過于簡單等不足，探討構建真實世界中藥注射劑療效評價的研究重點，以期為“真實世界”的中藥注射劑療效評價研究提供思路。

中藥注射劑；真實世界研究；療效評價；概述

中藥注射劑（traditional Chinese medicine injections，TCMIs）是指飲片經提取、純化制成的專供注入人體的溶液、乳狀液及臨用前配成溶液的無菌粉末或濃縮液的無菌制劑［1］，是我國自主創新的傳統中醫與現代技術結合的新型產物。因其目前在臨床各個科室都廣泛應用，是我國臨床應用藥物中重要的組成部分。中藥注射劑改變了中醫傳統的給藥方式，以其作用迅速、生物利用度高等特點，尤其在急危重癥的治療方面發揮了重要的作用。然而，由于中藥注射劑不同于西藥化學成分相對明了、作用機制及作用部位清晰，其中藥復方化學成分復雜、基礎研究薄弱、有效成分往往不明確；為發揮其多成分、多靶點的綜合效能，目前配制注射劑多以總提取物為原料，這給研究帶來一定的困難，中藥注射液因沒有全面的安全性及有效性數據，不利于藥品上市后的合理安全的應用［2］。2005年版《中國藥典》一部僅收載4種注射劑，為雙黃連注射液、燈盞細辛注射液、清開靈注射液、止喘靈注射液。2010年版《中國藥典》沒有增補［3］。

1　中藥注射劑研究現狀及問題

中藥注射劑療效評價分為有效性及安全性評價，目前對于中藥注射劑療效評價的研究，在中藥注射液上市前的藥理實驗、動物實驗、臨床試驗方面都有廣泛的研究，但對于其上市后研究，安全性方面研究較多，而有效性方面研究較少，且說服力及證據不充分。既往研究，無論是上市前或上市后研究大多都是采用研究“金標準”，即隨機對照研究（randomized controlled trials，RCT），隨機對照研究近50年來廣泛的應用于臨床研究中，在循證醫學的體系中能夠提供高級別的證據［4，5］，但隨機對照試驗研究目的大多比較單一、試驗人群比較少且限制嚴格，用藥控制嚴格、時間短且單一，尤其對研究條件要求嚴格，其安全性及有效性有待商榷。中醫目前面臨的問題即“西藥打頭陣，中藥當陪襯”，中藥注射劑療效到底體現在哪里？與西藥相比優勢在哪里？國家在對中藥新藥進行審批時，并不要求中藥有中西醫全面和疾病全過程的治療效果［6］，所以對于中藥注射劑研究可以從中醫優勢方面考慮。正如《素問·靈蘭秘典論》說：“恍惚之數，生于毫厘，毫厘之數，起于度量”。西醫療效是微觀的、量化的，而中醫則是宏觀的、整體的。對于中藥注射劑療效評價優勢可能在于如西藥治療某種疾病不行，而中藥有顯著療效；西藥有療效，但中西醫結合治療療效可能更快，費用更少；西藥有療效，但中藥有相同的療效，用中藥安全性更高；西藥中藥都有療效，但對于中藥來說，患者依從性會更高［7］。對于中醫優勢，上市前的研究可能不能更好的顯現出來，還需要上市后再評價。

那么，選擇一種合適的評價方法則十分重要?！罢鎸嵤澜缪芯浚≧eal-World Study，RWS）”是目前最新提出的對中藥注射劑上市后再評價的有效的臨床研究方法。所謂“真實世界研究”，即運用流行病學研究方法，在真實無偏倚或偏倚較少的人群中，對某種或某些干預措施（包括診斷、治療、預后）的實際應用情況進行研究［8］。

2　真實世界研究

2.1定義真實世界研究是基于中醫藥學對疾病認知的獨特模式提出的一種新的臨床研究手段，是指在較大的樣本量（覆蓋更廣泛的受試人群）的基礎上，不干預臨床醫生的診斷及治療，根據患者的實際病情及醫院結合選擇治療措施，并開展長期評價并注重有意義的臨床結局指標。

2.2與隨機對照研究的區別真實世界研究是觀察性研究和分析性研究，盡可能的不設排除標準，其混雜因素較多，外部真實性較高，是從患者角度評價臨床治療效果，即“效果”研究。與真實世界研究不同，隨機對照臨床試驗（RCT）是從觀察者的角度評價，在十分理想的研究條件下，嚴格選擇受試者，盡量少的避免外部的干擾；隨機的、雙盲的設計觀察組與對照組，嚴格用藥；故其研究的結果不適用于大眾且臨床上達不到相同的條件，只是要求在限定的條件下產生出預期效果的“效力”型研究。而在真實臨床中患病人群廣泛，病情復雜，用藥及治療措施多種聯合，真實世界研究就適應于此種情況下的研究［9-12］。隨機對照研究與真實世界研究，即上市前及上市后再評價分屬于基礎研究與驗證研究，二者相輔相成，缺一不可。在對于“效力”研究的證據積累到一定程度后，中醫研究者應該積極轉向“效果”研究，而且中醫療效的評價其實更應偏重臨床的實際效果（effectiveness）而非理想研究狀態下的效力（efficacy）［13］。

2.3真實世界研究進展截止2016年為止，有關于真實世界中藥注射劑的研究成果覆蓋面還較少。其中以研究安全性以及用藥分析的論文為主，針對療效性的研究欠缺。對比而言，有關真實世界的研究以中國中醫科學院中醫臨床基礎研究所對最為深入。在2016年4月開辦的“世界中聯中藥上市后再評價專業委員會第四屆學術年會暨上市后再評價促進中藥產業發展高峰論壇”會議上中國中醫科學院謝雁鳴研究員匯報了截止目前疏血通注射液、喜炎平注射液、參芪扶正注射液等10種中藥注射劑研究成果，均為上市后臨床安全性醫院集中監測報告，結論為：這10種中藥注射劑罕見或偶見不良反應，臨床用藥基本安全。

目前關于探索“真實世界中藥注射劑”療效評價的研究方法主要從以下幾個方面進行。

2.3.1數據來源真實世界研究是實用性臨床試驗，這就要求要有大量的樣本量的基礎上研究。以全國多家三甲綜合醫院信息系統（hospital information system，HIS）數據作為數據來源，HIS數據分為5個模塊，包括患者的一般信息、診斷信息、醫囑信息、實驗室檢查信息和分類費用信息（但不包括病程記錄等文本數據）。系統通過設計視圖將結構和數據統一形成一體化數據倉庫，存貯于SQL Server 2008中［14］。

2.3.2納入排除標準及分組采取全樣本設計方案，將一定年限內所有患有此病的完整病例納入臨床研究范圍之內，不設立排除標準，以使用本中藥注射劑的為實驗組，對照組為未使用本中藥注射劑的病例。并依照診斷信息及醫囑信息標準化處理。

2.3.3數據采集包括患者基本信息（人口學信息）、入院診斷（西醫合并疾病、中醫診斷）、入院病情、用藥信息（劑量、溶媒、用藥天數、合并用藥）、住院費用、住院天數、醫保類型、結局指標（死亡、非死亡）［15-16］。2.3.4統計方法由于本研究中混雜因素太多，根據對混雜因素控制程度的不同，分別采用列聯分析、分層分析、Logistic回歸、generalized boosted models（GBM）傾向性評分加權的Logistic回歸、帶協變量調整的GBM傾向性評分加權Logistic回歸等方法研究中藥注射劑對患病者結局指標的影響，則更接近于真實世界研究［15］。

2.4目前存在問題及不足國內外關于真實世界中藥注射劑療效性研究尚屬于初期探索階段，目前尚都是回顧性研究，并未做過前瞻性研究及回顧/橫斷面調查。前瞻性研究可以彌補目前回顧性研究的不足（如不能進行的生存質量評價等方面）。一個具有較強科學價值的中醫藥臨床療效評價標準應包括以下條件：（1）對于病的公認常規療效評定標準；（2）構成證候的若干指標變化的評定標準；（3）生存質量的評定標準［17］。而目前中藥注射劑真實世界療效評價方案設計過于簡單、不嚴謹。具體包括：研究方法尚不成熟，數據采集未得到規范化控制；療效評價指標太過于簡單，對于有效性指標評價目前的研究只是從終點指標方面（患者結局轉歸）籠統進行評價，并未從中醫軟指標（中醫癥狀、證候角度、生存質量）及衛生經濟學等方面系統的評價，特別對于衛生經濟學的評價，通常從前瞻性的臨床試驗或回顧性隊列研究中已獲得足夠的臨床效果數據的基礎上，需要通過回顧/橫斷面調查繼續收集有關成本數據［18］。安全性指標評價也沒有在藥物相互作用方面進行考慮。

對于真實世界中藥注射劑療效評價需在以患者獲益為前提下進行，故要從綜合方面（遠期療效、近期療效、中醫、西醫、生活質量、衛生經濟學等方面）進行考慮。而對于中藥注射劑本身特點而言，其屬于中醫治療方法，證候、癥狀等軟指標為其主要療效指標。中醫為整體觀念，疾病及用藥的綜合效應也應重點評價，例如聯合應用中藥注射劑的效益風險評估及衛生經濟學等［19］。真實世界療效指標的選擇，應結合研究目的的不同、疾病的不同、中藥注射劑選擇的不同，指標的選擇也是有不同的偏重的［20］。例如：根據目前上市的中藥注射劑說明書的不同分類，丹紅注射液是以中醫證候為主，評價指標應注重癥狀改善；而骨瓜多肽注射劑以疾病為主，評價則以病的療效為主。真實世界療效評價指標繁多、類型不一，評價尺度不同，數據轉換是必不可少的。并且目前的真實世界研究中質量控制及數據管理方面較欠缺，需要建立更加嚴謹的研究方案［21］。

3　展望

中藥注射劑是我國獨有的創新性研究，且臨床價值較高，它的出現造福了廣大患者，而醫學是門嚴謹的科學，且中醫的特殊性要求了中藥注射劑上市后再評價的重要性。真實世界研究是大數據時代的產物，是醫學與現代科技結合的完美產物，是醫學發展的又一重大課題。RCT是從醫療者角度評價藥物有效性及安全性，而RWS是從患者角度評價療效及不良反應，二者同樣重要。RWS所需樣本量大、用時較長、研究費用相對昂貴、應用的方法學要求較高，且有觀察者偏倚這些缺點，所以如何促進這一研究的成熟則需要廣大醫療工作者的進一步努力與探索。

［1］崔福德.藥劑學［M］.北京:人民衛生出版社，2004.

［2］王英姿，張兆旺，孫秀梅.淺談中藥注射劑目前存在的問題與對策［J］.中華中醫藥雜志，2010，25（5）:717-721.

［3］譚樂俊，王萌，朱彥.中藥注射劑的不良反應研究進展［J］.中國中藥雜志，2014，39（20）:3889-3898.

［4］羅輝，劉建平.從系統綜述看中國隨機對照試驗的質量［J］.中西醫結合學報，2011，9（7）:697-701.

［5］Kenneth F Schulz；Douglas GAltman；David Moher；etal.CONSORT2010說明與詳述:報告平行對照隨機臨床試驗指南的更新［J］.中西醫結合學報，2010，8（8）:604-612.

［6］杜寶俊.中藥新藥臨床研究方案設計中相關問題探討［J］.中國臨床藥理學與治療學，2005，10（9）:1073-1075.

［7］黃亞博.中醫藥特色優勢相關問題探析［J］.江蘇中醫藥，2006，27（10）:91-94.

［8］楊毅恒.真實世界研究概述及注射用丹參多酚酸鹽上市后再評價［C］.//2012年循證醫學與實效研究方法學研討會論文集.2012:89-97.

［9］GRACE Investigators Rationale and design ofthe GRACE（Global Registry of Acute Coronary Events）Project：multinational registry of patients hospitalized with acute coronarysyndromes［J］.AmHeart J，2001，141（2）：190-199.

［10］Cazzoletti L，Marcon A，Jansen C，et a1.Asthma control in Europe：a realworld evaluation based on an international population-based study.J Allergy Clin Immunol，2007，120（6）：1360-1367.

［11］Gale CP，Manda SO，Batin PD，et a1.Predictors of in-hospital mortality for patients admitted with ST-elevation myocardial infarction：a real-world study using the Myocardial Infarction National Audit Project（MINAP）database. Heart，2008，94（11）：1407-1412.

［12］李敏，時景璞，于慧會.真實世界研究與隨機對照試驗、單病例隨機對照試驗在臨床治療性研究中的關系比較［J］.中華流行病學雜志，2012，33（3）：342-345.

［13］Witt CM.Clinical research on acupuncture Concepts and guidance on efficacy and effectiveness research.Chin J Integr Med.2011；17（3）:166-172.

［14］莊嚴，謝邦鐵，翁盛鑫，等.中藥上市后再評價HIS“真實世界”集成數據倉庫的構建與實現［J］.中國中藥雜志，2011（20）:2883-2887.

［15］艾青華，曾憲斌，謝雁鳴.基于傾向評分法研究真實世界參芪扶正注射液對腫瘤患者臨床結局的影響［J］.中國中藥雜志，2013（18）:3129-3136.

［16］支英杰，張輝，謝雁鳴，等.基于HIS系統的真實世界的59287例疏血通注射液臨床實效研究［J］.中國中藥雜志，2012（18）:2714-2717.

［17］謝雁鳴，王永炎，樸海垠.構建中醫軟指標療效評價模式的初步探索［J］.中國中西醫結合雜志，2007（6）:560-564.

［18］謝雁鳴，王昕，王諾常，等.中藥上市后藥物經濟學評價技術規范（征求意見稿）［J］.中國中藥雜志，2013（18）:2925-2929.

［19］謝雁鳴，王連心，王永炎.臨床聯合用藥機制研究的探討［J］.中國中藥雜志，2014（18）:3424-3426.

［20］李建生，余學慶.病證結合模式下療效評價指標體系建立的思考［J］.中華中醫藥雜志，2011（8）:666-670.

［21］沈文娟，吳效科，王桂媛，等.中醫臨床試驗研究方案設計常見問題及解決策略［J］.中醫藥學報，2015，43（4）:1-4.

An Overview of the Research on the Evaluation of the Therapeutic Effect of Traditional Chinese Medicine Injections based on the Real-world Study

LI Ning1，HAN Ruiting1，WANG Zongyao2，ZHENG Xiaona2，YU Haibin3
1.Grade 2014 Graduate，Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China；2.Grade 2015 Graduate，Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China；3.Department of Scientific Research，the First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China

The current different methods of TCMIs efficacy evaluation study were reviewed，and the differences of RWS and RCT were compared.According to Chinese medicine research's characteristics，RWS applies for TCMIs-marketing studies were pointed out.Through the analysis of the existing TCMIs in the RWS，the insufficients were summarized，such as the safety of more research and less effectiveness research，too simple evaluation and other issues.From exploring on building real world efficacy evaluation of TCMIs research priorities，we can provide ideas for the evaluation of the efficacy of TCMIs in the RWS

traditional Chinese medicine injections；real-world study；efficacy evaluation；overview

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.19.061

1672-2779（2016）-19-0140-03

：李海燕本文校對：李海燕

2016-05-26）

“十二五”國家科技支撐計劃項目（No：2013BAI02B10）

yhbzzz@163.com