PainVision系統量化評估癌痛及化療神經毒性的應用分析

趙 瑜，楊 森，余 怡，王 輝，趙 昆，趙華新，許 青,

1.同濟大學附屬第十人民醫院腫瘤科，上海 200072

2.上海市皮膚病醫院腫瘤科，上海 200443

PainVision系統量化評估癌痛及化療神經毒性的應用分析

趙 瑜1，楊 森1，余 怡1，王 輝1，趙 昆1，趙華新2，許 青1,2

1.同濟大學附屬第十人民醫院腫瘤科，上海 200072

2.上海市皮膚病醫院腫瘤科，上海 200443

背景與目的：癌癥相關性疼痛是晚期腫瘤患者的重要臨床癥狀，而化療常導致周圍神經病變，引發疼痛，嚴重影響患者的生活質量。目前癌痛的評估大都通過患者主觀量表來實現，缺乏客觀評價手段。本研究借助PainVision系統(PV法)從神經電生理角度定量地進行癌痛評估，檢測分析化療導致的神經病變程度。方法：癌痛患者通過數字疼痛強度量表(numerical rating scale，NRS)主觀量表和PV法同時進行疼痛評估，將PV法所得檢測值與NRS評分進行相關性分析；對化療患者進行電流知覺閾值(current perception threshold，CPT)檢測，了解化療對患者CPT水平的影響，嘗試PV法進行化療神經毒性的檢測。結果：癌痛患者所測得疼痛比(PainRatio)和患者NRS評分線性相關(Pearson系數為0.849，P＜0.001)；伴有神經毒性臨床癥狀的患者CPT水平升高，但接受奧沙利鉑、紫杉醇和其他藥物化療后的患者CPT水平未見明顯差異。結論：PV法可以定量地進行癌痛評估，有助于相對客觀地進行癌痛分析?；熀笥忻黠@神經病變的患者出現CPT升高，提示PV法具有潛在檢測與評估化療導致神經毒性的臨床應用價值。

癌痛評估， PainVision系統，化療后神經病變

疼痛是一種常見的臨床癥狀，是一種不愉快的感覺和情緒上的感受，最終體現為主觀感受。癌癥相關性疼痛是晚期腫瘤患者的重要臨床癥狀，嚴重影響患者的生活質量。癌痛強度的評估，臨床中常用的方法是視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)法、數字疼痛強度量表(numerical rating scale，NRS)法和Wong Baker面部表情量表法等［1-2］，均為主觀感受量表?；煶е峦庵苌窠洸∽?，具體表現為四肢麻木與疼痛，目前亦缺乏早期定量檢測與評估分析的穩定性臨床技術與方法。日本Nipro公司生產的體感誘發電位刺激儀(PainVision PS-2100，簡稱PV系統)可以對人體電流知覺閾值進行測量［3］。受測試者最初在電極片位置感覺到輕微刺激時的電流強度即為電流知覺閾值(current perception threshold，CPT)；隨著電流刺激的強度逐漸增加，受試者將自身痛覺與感受到的電流刺激作對比，當疼痛部位與電流刺激部位疼痛強度相當，出現“疼痛轉移”或“痛覺消失”時的電流強度，即為痛覺等效電流(pain equivalent current，PEC)。本研究試圖評估PV系統測試癌痛患者疼痛比(PainRatio)與主觀疼痛量表的一致性；并探索PV法用于化療藥物導致的外周神經毒性的檢測、評估和分析的可行性。

1 資料和方法

1.1 研究對象

1.1.1 疼痛評估主客觀一致性分析

隨機選取2014年10月—2015年5月在同濟大學附屬第十人民醫院腫瘤科住院接受鎮痛治療的67例癌痛患者。要求受試者神志清楚，能理解并配合PV法的操作過程，并同時完成NRS疼痛評分。

1.1.2 化療神經毒性程度檢測

隨機選取2014年11月—2015年12月在同濟大學附屬第十人民醫院腫瘤科住院的235例患者，要求神志清楚，能夠表述自身疾病癥狀的變化，并配合完成PV法的操作過程。

1.1.3 患者一般信息記錄

記錄受試患者的性別、身高、體重、年齡、腫瘤類型、鎮痛藥物使用情況及是否存在顱內病變(腦卒中、顱內占位等)。

1.2 研究方法

1.2.1 疼痛評估主客觀一致性分析

受試者在完成疼痛評估NRS分析的同時，進行PV測試。

NRS法：以“0”表示“完全無痛”，“10”表示“最劇烈的疼痛”，要求患者用0～10的數字表達出目前感受到的疼痛強度。

PV法：連接PS-2100型PainVision知覺痛覺定量分析儀(購自日本Nipro公司)，將電極片貼在患者左前臂(如為左利手則貼于右前臂)，點擊開始后儀器開始釋放脈沖刺激尺神經。當受測試者電極片黏貼處剛開始感覺到輕微電流刺激出現時，按動手動開關，停止電流刺激。如此反復3次，取平均值即為患者的CPT。然后進行疼痛等效電流測試。測試時電流強度增加后開始出現肢端針刺、麻木樣感覺，此時無需停止電流刺激，待電流增加過程中疼痛部位與電流刺激部位疼痛強度相當，出現“疼痛轉移”或“痛覺消失”時，按動手動開關，停止電流刺激。同前反復測量3次，平均值即為患者的PEC值。將所得數據換算為PainRatio來表示患者疼痛程度，計算公式為：PainRatio=PEC/CPT。

1.2.2 化療神經毒性檢測

1.2.2.1 患者分組說明

按照腫瘤患者接受抗腫瘤治療病史，分為“未化療組”、“奧沙利鉑化療組”、“紫杉醇化療組”和“其他藥物化療組”(本研究中無同時接受奧沙利鉑和紫杉醇化療的患者)。其中“奧沙利鉑化療組”根據其接受奧沙利鉑治療療程至施行檢測時間分為“正在使用奧沙利鉑組”、“停用奧沙利鉑不超過半年組”和“停用奧沙利鉑半年以上組”。同時記錄患者鎮痛藥物使用情況，分為癌痛患者和非癌痛患者；根據患者是否存在顱內病變(包括腦卒中、顱內占位等)分為顱內病變患者和非顱內病變患者。

1.2.2.2 電流知覺閾值檢測

選擇235例腫瘤患者，均神志清楚，并能夠理解PV法的操作方法。同樣按上述方法進行檢測。

1.2.2.3 化療患者神經毒性臨床評估

對曾經接受化療的患者，參照美國癌癥研究所常規毒性判定標準(NCI-CTCAE 3.0)對化療后神經毒性進行評定，具體評定標準如下：1級為深腱反射喪失或感覺異常，但不影響功能；2級為感覺改變或異常影響功能但不妨礙日常生活；3級為感覺改變或異常妨礙日常生活；4級為致殘。

1.3 統計學處理

1.3.1 疼痛主客觀評估評分相關性分析

根據PV法測量患者的PainRatio和NRS評分繪制散點圖，了解兩者是否存在線性相關，并進一步進行統計學分析，了解兩種方法進行疼痛評估所得數據的相關系數及統計學差異。

1.3.2 鎮痛治療、顱內病變和化療治療對感覺閾值電流的影響

匯總受試患者的電流知覺閾值檢測結果，了解不同方案化療后患者是否存在電流知覺閾值的差異，分析鎮痛治療、顱內病變和化療藥物種類等因素是否影響PV法檢測電流知覺閾值基線值。

2 結 果

2.1 NRS評分與PainRatio相關性分析

采用一元線性回歸方法，分析PainRatio和NRS疼痛評分間的關系，結果顯示，兩者間相關系數為0.849(P<0.001，圖1)。兩者一元線性方程的關系為：PainRatio=1.112*NRS+0.161。

2.2 癌痛患者(使用鎮痛藥物)與非癌痛患者(未使用鎮痛藥物)CPT均值比較

選擇受試患者中未經化療、且無顱內病變的腫瘤患者，根據其是否使用鎮痛藥物治療，分為癌痛患者和非癌痛患者兩組，比較兩組患者CPT均值的差異。結果顯示，非癌痛患者的CPT均值為26.12，癌痛患者的CPT均值為17.36，低于非癌痛患者，差異有統計學意義(表1)。

圖 1 PainVision系統測得疼痛比和NRS疼痛評分線性相關Fig. 1 PainRatio from PainVision System were linearly associated with NRS scores

表 1 癌痛患者與非癌痛患者CPT均值比較(無顱內病變，未化療)Tab. 1 Comparison of mean CPT values of patients with or without cancer-related pain (without intracranial lesions or chemotherapy) ()

表 1 癌痛患者與非癌痛患者CPT均值比較(無顱內病變，未化療)Tab. 1 Comparison of mean CPT values of patients with or without cancer-related pain (without intracranial lesions or chemotherapy) ()

Patients with cancer-related pain N CPT/μA P value Yes 17 17.36±6.41 No 15 26.12±12.38 <0.05

2.3 顱內病變與無顱內病變腫瘤患者CPT均值的關系

在受試患者中，將未經化療治療的患者，根據其有無顱內病變進行分組，分析兩組患者CPT均值的差異。結果顯示，無顱內病變的患者CPT均值為20.85，有顱內病變的腫瘤患者CPT均值為30.74，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

2.4 神經毒性藥物使用患者電流知覺閾值均值比較

受試患者按照接受化療藥物的種類進行分組，分析每組患者電流知覺閾值的差別。結果顯示，使用紫杉醇的患者電流知覺閾值平均水平最低，其次是使用奧沙利鉑和未化療的患者，使用其他藥物化療的患者電流知覺閾值的平均水平最高，但差異無統計學意義(P均>0.05，表3)。

表 2 無顱內病變患者和顱內病變患者CPT均值比較(未化療，無癌痛)Tab. 2 Comparison of mean CPT values of cancer patients with or without intracranial lesions (without chemotherapy or cancer pain) ()

表 2 無顱內病變患者和顱內病變患者CPT均值比較(未化療，無癌痛)Tab. 2 Comparison of mean CPT values of cancer patients with or without intracranial lesions (without chemotherapy or cancer pain) ()

Cancer patients with intracranial lesions N CPT/μA P value No 15 20.85±9.40 Yes 4 30.74±15.14 <0.05

表 3 神經毒性藥物使用情況及CPT均值比較Tab. 3 Comparison of mean CPT values of patients with different neurotoxic chemotherapy agents ()

表 3 神經毒性藥物使用情況及CPT均值比較Tab. 3 Comparison of mean CPT values of patients with different neurotoxic chemotherapy agents ()

Chemotherapy regimens N CPT/μA Without chemotherapy 37 21.86±10.76 Oxaliplatin treated 73 20.75±10.07 Paclitaxel treated 38 19.25±10.01 Other agents treated 87 22.76±17.78

使用含奧沙利鉑方案化療的患者進行亞組分析。3組患者的電流知覺閾值均值比較結果顯示，曾經使用奧沙利鉑，并停用時間不超過半年的患者電流知覺閾值平均水平最高，其次是正在接受含奧沙利鉑方案化療的患者；停用奧沙利鉑超過半年的患者均值水平最低，但三者間差異無統計學意義(P均>0.05，表4)。

表 4 經奧沙利鉑化療患者CPT均值比較Tab. 4 Comparison of mean CPT values of patients with oxaliplatin treatment ()

表 4 經奧沙利鉑化療患者CPT均值比較Tab. 4 Comparison of mean CPT values of patients with oxaliplatin treatment ()

Oxaliplatin treatment N CPT/μA P value On-going 22 21.60±10.03 Ended within 6 months 17 22.86±13.92 0.878 Ended 6 months before 34 18.92±7.62 0.293

2.5 電流知覺閾值水平與神經毒性臨床癥狀相關性分析

除外顱內病變和癌痛的患者進行分析，根據患者是否出現明顯神經毒性臨床癥狀進行分組，出現手足麻木、甚至感覺和活動障礙的患者，電流知覺閾值均值較沒有癥狀的患者高，差異有統計學意義(P<0.01，表5)。

表 5 有明顯神經毒性臨床癥狀患者與癥狀不明顯患者CPT均值比較(無顱內病變，無癌痛)Tab. 5 Comparison of mean CPT values of patients with or without clinical symptoms of neurotoxicity (without intracranial lesions or cancer pain) ()

表 5 有明顯神經毒性臨床癥狀患者與癥狀不明顯患者CPT均值比較(無顱內病變，無癌痛)Tab. 5 Comparison of mean CPT values of patients with or without clinical symptoms of neurotoxicity (without intracranial lesions or cancer pain) ()

Patients with neurotoxicity symptoms N CPT/μA P value No 45 19.42±9.52 Yes 8 31.45±10.24 <0.01

2.6 電流知覺閾值水平與奧沙利鉑總劑量相關性分析

對曾經使用奧沙利鉑的患者，我們對奧沙利鉑使用的總劑量進行了統計，受試患者使用奧沙利鉑的中位劑量為900 mg(400～1 200 mg)，且使用奧沙利鉑的總劑量和電流知覺閾值無明顯相關性(Pearson相關系數為-0.016，P=0.892，圖2)。

圖 2 奧沙利鉑化療患者CPT值與藥物劑量關系(無顱內病變，無癌痛)Fig. 2 Relationship of CPT values and total oxaliplatin doses of patients with oxaliplatin treatment (without intracranial lesions or cancer pain)

3 討 論

PV法提供了疼痛客觀量化評估的新方法。該方法通過神經電生理途徑獲得相對客觀的疼痛量化評分，可輔助現有的臨床疼痛評估手段。PV儀器產生的電流脈沖主要刺激感覺神經中的Aβ和Aδ纖維，在檢測過程中不會誘發痛覺的產生［4］。既往研究表明，PV法不但可以用于不同原因導致的慢性腰背部疼痛(扭傷、椎管狹窄、退行性脊椎病和腰部神經根病變等)的評估［5-6］，也可用于急性疼痛(手術致創口疼痛)的測定［7-8］，甚至對于短暫的瞬間疼痛(外科敷貼撕除瞬間產生的疼痛)［9］也可以進行測量。該方法具有廣泛適用性，通過電生理將抽象的痛覺感知轉化為客觀量化電流強度，尤其給抽象理解力較差和不典型疼痛的患者帶來很大幫助。已有臨床研究引入PV法配合進行疼痛評估［10］，但目前尚沒有該方法用于癌痛患者疼痛評估的文獻報道。

PV法在同濟大學附屬第十人民醫院腫瘤科應用于癌癥相關性疼痛的患者，所得結果與NRS評分具有良好的相關性，證明PV法用于疼痛評估的可靠性。因此在今后的工作中，我們可以逐步開展PV法，更加準確地指導我們調整臨床鎮痛藥物的使用。

腫瘤科存在癌癥相關性疼痛的患者比例偏高，且鎮痛藥物多通過神經中樞進行作用。因此我們就未行化療且無顱內病變的患者進一步進行亞組分析，結果顯示，使用鎮痛藥物的腫瘤患者比非癌痛腫瘤患者具有更低的電流知覺閾值。既往有研究表明，阿片類藥物可能誘發痛覺過敏，因此長期使用阿片類藥物進行鎮痛治療可能提高患者對外界刺激的感知，這可能是造成本研究結果的原因［11-15］。

顱內病變影響中樞神經系統，影響神經信息的傳導與接收，導致患者運動、感覺功能障礙。本研究結果顯示，存在顱內病變的患者電流知覺閾值水平明顯高于普通患者。目前此類患者感覺、運動功能的輔助檢查大都依靠肌電圖來完成，目前尚無文獻報道PV法用于該患者群末梢神經感覺功能檢測。PV法不但可以進行量化檢測，相較于肌電圖，更加方便、快捷，且不會給患者增加痛苦，可以在臨床工作中進一步研究該方法用于中樞神經系統病變患者檢測的意義。

奧沙利鉑是最典型的神經毒性化療藥物，患者可能出現肢端麻木的癥狀，嚴重者甚至出現感覺、運動功能的障礙。本研究初步探索PV法用于化療神經毒性評估的可能性，分析未化療、奧沙利鉑、紫杉醇和其他藥物化療后患者電流知覺閾值的差別(在本研究納入的受試者中，沒有同時接受奧沙利鉑和紫杉醇化療的患者)，未見不同方案化療患者電流知覺閾值的差別。奧沙利鉑用藥累積劑量與患者電流知覺閾值亦未見明顯相關性。該項研究結果不理想可能是由多方面原因導致的：① 電流知覺閾值高低本身具有個體差異；② 受試患者大部分都曾經接受兩種或更多化療方案的治療，使用的藥物錯雜，不能除外多種藥物相互作用對檢查結果造成影響；③ 未經化療的患者正在或曾經接受內分泌治療、靶向治療、骨修復治療或介入治療，上述治療是否會對閾值電流檢測的結果造成影響，目前尚不明確。

接受奧沙利鉑化療患者的亞組分析結果差異無統計學意義，但結果可觀察到停用奧沙利鉑不超過半年的患者電流知覺閾值水平偏高的趨勢。奧沙利鉑所致的神經毒性主要累及外周神經，通常表現為急性神經毒性和慢性神經毒性［16］，嚴重者甚至出現軀體功能障礙，甚至影響患者日常生活［17］。本研究提示，電流知覺閾值的變化趨勢可能與慢性神經病變相關。慢性神經病變在短期內不可逆，但隨著用藥的中止，經過較長時間癥狀有所好轉。因此停用奧沙利鉑超過半年的患者慢性神經病變好轉，電流知覺閾值均值最低。停用奧沙利鉑不超過半年的患者，大都完成了多次含奧沙利鉑方案化療，并且末次用藥時間距離受試時間不超過半年，藥物所致神經病變尚未恢復，檢測所得感覺神經閾值水平偏高。正在接受奧沙利鉑方案化療的患者，用藥療程數和藥物累積毒性相較于已經結束用藥的患者少，開始用藥的時間與受試時間更接近，藥物所致神經毒性癥狀仍不明顯。本研究還發現，化療后出現明顯神經毒性臨床癥狀的患者電流知覺閾值水平升高，提示化療導致的神經病變與電流知覺閾值水平升高一致。

PV法是新型疼痛測量手段，但依舊無法取代經典的VAS和NRS法，因為該方法的應用需要準備儀器和對患者進行溝通指導，且要求患者本人在場。NRS法可以用于簡短的交流和電話隨訪等情景，因此該量表仍是不可取代的。但PV法所得檢測結果相對客觀、量化，在臨床工作中可輔助VAS和NRS法實現包含主、客觀的全面疼痛評估。

由于本研究僅為PV法用于化療神經毒性檢測的初步探索，研究樣本量偏少，期待在后續研究中對用藥患者進行跟蹤隨訪，對每個療程化療前后的CPT進行監測，以進一步明確CPT用于監測與化療神經毒性的意義。

［1］李樹芬. 癌癥患者疼痛的評價與評估［J］. 臨床合理用藥雜志, 2011, 4(17): 111-112.

［2］李 紅, 徐玉善. 如何進行疼痛評估［J］. 糖尿病天地: 臨床, 2015, 9(5): 253-254.

［3］長谷川丈, 杉山大介, 熊坂美紀子, et al. ペインビジョンによる疼痛治療の評価［J］. 日本ペインクリニック學會誌, 2008, 15(2): 144-149.

［4］有田英子, 小川節郎, 花岡一雄. 痛みの強さの客観的評価―知覚·痛覚定量分析裝置［J］. Anesthesia, 2008, 21: 49-53.

［5］KIM J, LEE K S, KONG S W, et al. Correlations between electrically quantified pain degree, subjectively assessed visual analogue scale, and the mcgill pain questionnaire: a pilot study［J］. Ann Rehabil Med, 2014, 38(5): 665-672.

［6］OHTORI S, KAWAGUCHI H, TAKEBAYASHI T, et al. PainVision apparatus is effective for assessing low back pain［J］. Asian Spine J, 2014, 8(6): 793-798.

［7］HIRAKI M, TAKEMASA I, UEMURA M, et al. Evaluation of invasiveness in single-site laparoscopic colectomy, using“the PainVisionTMsystem” for quantitative analysis of pain sensation［J］. Surgical endoscopy, 2014, 28(11): 3216-3223.

［8］梅 莉, 徐金東, 王 剛, 等. PainVision 法評估婦科腹腔鏡手術后疼痛程度的可靠性, 與 VAS 評分的比較 ［J］. 中華麻醉學雜志, 2013, 33(6): 708-710.

［9］MATSUMURA H, IMAI R, GONDO M, et al. Evaluation of pain intensity measurement during the removal of wound dressing material using ‘the PainVision system’ for quantitative analysis of perception and pain sensation in healthy subjects［J］. Int Wound J, 2012, 9(4): 451-455.

［10］SAITO S, ISHII T, KAMOGAWA Y, et al. Extracorporeal shock wave therapy for digital ulcers of systemic sclerosis: a phase 2 pilot study［J］. Tohoku J Exp Med, 2016, 238(1): 39-47.

［11］ROECKEL L A, LE COZ G M, GAVERIAUX-RUFF C, et al. Opioid-induced hyperalgesia: Cellular and molecular mechanisms［J］. Neuroscience, 2016. ［Epub ahead of print］.

［12］KATZ N P, PAILLARD F C, EDWARDS R R. Review of the performance of quantitative sensory testing methods to detect hyperalgesia in chronic pain patients on long-term opioids［J］. Anesthesiology, 2015, 122(3): 677-685.

［13］KIM S H, STOICEA N, SOGHOMONYAN S, et al. Intraoperative use of remifentanil and opioid induced hyperalgesia/acute opioid tolerance: systematic review［J］. Front Pharmacol, 2014, 5: 108.

［14］RAFFA R B, PERGOLIZZI J V JR. Opioid-induced hyperalgesia: is it clinically relevant for the treatment of pain patients?［J］. Pain Manag Nurs, 2013, 14(3): e67-e83.

［15］WANG W, WANG Y, ZHANG W, et al. Opioid-induced redistribution of 6TM and 7TM mu opioid receptors: A hypothesized mechanistic facilitator model of opioid-induced hyperalgesia［J］. Pharmacol Rep, 2016, 68(4): 686-691.

［16］VENTZEL L, MADSEN C S, JENSEN A B, et al. Assessment of acute oxaliplatin-induced cold allodynia: a pilot study［J］. Acta Neurol Scand, 2016, 133(2): 152-155.

［17］劉慧龍, 王 莉, 賈 佳, 等. 奧沙利鉑治療結直腸癌相關神經毒性的臨床觀察及隨訪［J］. 中國腫瘤臨床, 2013, 40(12): 725-729.

Initial analysis of PainVision system in quantitative assessment of cancer pain and chemotherapyinduced neuropathy

ZHAO Yu1, YANG Sen1, YU Yi1, WANG Hui1, ZHAO Kun1, ZHAO Huaxin2, XU Qing1,2(1. Department of Medical Oncology, Tenth People’s Hospital of Tongji University, Shanghai 200072, China; 2. Department of Medical Oncology, Dermatology Hospital of Shanghai, Shanghai 200443, China)

Background and purpose:Cancer-related pain is one of the most important symptoms of patients with advanced cancer. Chemotherapy sometimes induces peripheral neuropathy and pain. These symptoms seriously affect patients’ quality of life. Cancer pain assessment is now achieved by the subjective scales of patients, but lacking objective measurement. In this study, we used the neurotic electrophysiological method by way of PainVision system (PV system) to evaluate cancer pain quantitatively to detect and analyze degree of chemotherapy-induced neuropathy.Methods:We obtained numerical rating scale (NRS) scores from patients receiving analgesics and calculated the PainRatio from PV system at the same time. Then we analyzed the relationship between NRS and PainRatio scores. We detected current perception threshold (CPT) levels of patients receiving chemotherapy to find the correlation between chemotherapy and CPT level, and attempt to evaluate chemotherapy-induced neuropathy.Results:PainRatio scores were linearly associated with NRS scores (Pearson correlation coefficient=0.849, P<0.001). Patients with neuropathy symptoms got higher CPTs. However, no statistically significant difference was observed between patients treated with oxaliplatin, paclitaxel and other agents.Conclusion:PainVision system can be used in cancer pain assessment quantitatively, and be helpful in cancer pain assessment objectively. Patients with defined neuropathy showed higher CPTs, indicating the potential clinical value of PV system in detecting and evaluating chemotherapy-induced neuropathy.

Cancer pain assessment; PainVision system; Chemotherapy-induced neuropathy

10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.12.010

R730.6

A

1007-3639(2016)12-1025-06

2016-07-15

2016-08-26）

上海市衛生系統先進適宜技術推廣項目(2013SY046)。

許 青 E-mail: xuqingmd@aliyun.com