基于調(diào)強放射治療的鼻咽癌UICC第7版T分期驗證及簡化推薦

馮星來，金祁峰，金 廳，曹才能，陳曉鐘

浙江省腫瘤醫(yī)院放療科，浙江 杭州 310022

基于調(diào)強放射治療的鼻咽癌UICC第7版T分期驗證及簡化推薦

黃 爽，姜 鋒，陳媛媛，胡巧英，花永虹，

馮星來，金祁峰，金 廳，曹才能，陳曉鐘

浙江省腫瘤醫(yī)院放療科，浙江 杭州 310022

背景與目的：調(diào)強放射治療可以明顯提高鼻咽癌的局部控制率，使T分期的預后價值發(fā)生改變。本文擬評價接受調(diào)強放射治療的鼻咽癌患者國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)第7版分期中T分期的預后價值，并對其簡化方式進行探討。方法：回顧浙江省腫瘤醫(yī)院放療科2007年1月—2011年6月收治的641例初治鼻咽癌患者的基本資料，采用Kaplan-Meier法及COX回歸評價UICC第7版分期中T分期的預后價值。結(jié)果：641例患者的5年總生存率(overall survival，OS)、無局部復發(fā)生存率(loco-relapse free survival，LRFS)、無進展生存率(progression-free survival，PFS)和無遠處轉(zhuǎn)移生存率(distant metastasis free survival，DMFS)分別為85.4%、88.5%、78%和87.1%，其中T1、T2、T3和T4分期患者的5年OS分別為91.6%、85.3%、90.1%和76.5%，LRFS為93%、85.3%、91.5%和84.4%，PFS為88.2%、77.3%、80.8%和70.9%，DMFS為95.1%、88.9%、88.2%和81.3%。其中T1、T2和T3期的各指標間差異無統(tǒng)計學意義，而T4期與T1、T2和T3期之間多個預后指標差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。將T1、T2和T3期合并為新T1期，T4期為新T2期。新T1和T2期的5年OS為89.1%和76.5%(P=0.001)；LRFS為90.1%和84.4%(P=0.028)；PFS為81%和70.9%(P=0.001)；DMFS為90.8%和81.2%(P=0.002)，差異均有統(tǒng)計學意義。在不同的N分期中分別分析，簡化的T分期仍有明顯的預后預測優(yōu)勢。結(jié)論：在調(diào)強放射治療時代，UICC第7版分期中的T分期之間的預后差異不明顯，簡化T分期能更好地適應治療方法的改革和預測預后。

鼻咽癌；調(diào)強放射治療；T分期

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)主要采用TNM分期系統(tǒng)分期，國際上普遍應用的是美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)/國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)第7版分期。TNM分期在不同時期一直隨著診斷治療水平在不斷變化［1］。準確而便捷的分期對鼻咽癌的預后預測、個體化治療非常重要。隨著調(diào)強放射治療(intensity modulated radiotherapy，IMRT)技術(shù)的普遍應用，鼻咽癌的局部控制率得到明顯提高，不同T分期之間的差異開始逐漸縮小。因此，本研究對浙江省腫瘤醫(yī)院放療科基于IMRT的NPC患者的T分期進行分析和簡化處理。

1 資料和方法

1.1 基本資料

回顧2007年1月—2011年6月在浙江省腫瘤醫(yī)院放療科初治非轉(zhuǎn)移性NPC患者，其中接受根治性IMRT的共641例，中位年齡48歲(14～81歲)。所有患者KPS評分在70分以上。治療前患者接受完整的體格檢查、實驗室檢查及影像檢查，排除不能接受治療的禁忌證及遠處轉(zhuǎn)移。所有患者均參照UICC第7版的TNM標準進行分期，基本臨床資料及化療完成情況見表1。

1.2 治療方法

患者簽署知情同意書后接受IMRT聯(lián)合或不聯(lián)合化療，采用治療計劃系統(tǒng)勾畫靶區(qū)及危及器官，勾畫方法和劑量設定參照浙江省腫瘤醫(yī)院放療科勾畫指南［2］。早期患者接受單純放療或3～6個周期鉑類為基礎的同步化療。局部晚期患者，放療前給予2～3個周期鉑類為基礎的誘導化療，放療期間接受3～6個周期的順鉑或奈達鉑同步化療，由于患者耐受等原因未能進行或完成誘導化療的患者在治療結(jié)束后輔以2～3個周期鉑類為基礎的輔助化療。

1.3 治療后隨訪

治療結(jié)束后患者3年內(nèi)每3個月隨訪1次，3～5年內(nèi)每6個月隨訪1次，5年以上每12個月隨訪1次。研究終點包括總生存率(overall survival，OS)、無局部復發(fā)生存率(loco-relapse free survival，LRFS)、無進展生存率(progressionfree survival，PFS)和無遠處轉(zhuǎn)移生存率(distant metastasis free survival，DMFS)，定義為從治療開始第1天至事件發(fā)生或末次隨訪日期。復查內(nèi)容主要包括病史、體格檢查、纖維鼻咽鏡、鼻咽MR、頸部MR和胸腹部CT，必要時加做骨掃描排除疾病進展或轉(zhuǎn)移。

表 1 初治患者的基本臨床資料Tab. 1 The basic clinical information of the patients

1.4 統(tǒng)計學處理

使用SPSS 18.0軟件對生存率行Kaplan-Meier法計算生存曲線，Log-rank檢驗進行差異檢驗，COX回歸分析進行單、多因素分析并計算出95%CI。所有檢驗方法用雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療療效及分期分布

根據(jù)UICC第7版分期標準，641例患者的T、N分期分布見表2。中位隨訪時間49個月，實際生存超過5年的樣本數(shù)共115例。641例患者的5年OS、LRFS、PFS和DMFS分別為85.4%、88.5%、78%和87.1%，其中死亡84例，鼻咽部復發(fā)42例，區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)29例，遠處轉(zhuǎn)移74例。

2.2 不同T分期之間的預后預測差異

T1、T2、T3和T4分期患者的5年OS分別為91.6%、85.3%、90.1%和76.5%；5年LRFS分別為93%、85.3%、91.5%和84.4%；5年P(guān)FS分別為88.2%、77.3%、80.8%和70.9%，5年DMFS分別為95.1%、88.9%、88.2%和81.3%。單因素分析顯示，T分期是OS(P=0.007)、PFS(P=0.004)和DMFS(P=0.009)的獨立預后因素，但不是LRFS(P=0.059)的預后因素，COX多因素分析顯示的結(jié)果相同。多因素分析還顯示，是否接受化療及誘導化療療程也是OS、PFS、DMFS和LRFS的獨立預后因素(P<0.05)。不同T分期患者接受IMRT的生存及失敗風險比見表3。從生存曲線可以發(fā)現(xiàn)，T1、T2和T3期的OS、LRFS、PFS和DMFS之間的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，其中T1、T2和T3期的OS曲線幾乎重合，LRFS曲線雖然能夠分開，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而T1期與T4期的各項預后指標差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，T2期與T4期的LRFS和PFS之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，T3期與T4期的OS、PFS和DMFS之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，圖1)。

表 2 641例鼻咽癌患者的T、N分類的分布情況Tab. 2 The distribution of T and N categories of 641 patients

表 3 不同T分期之間生存與失敗風險比Tab. 3 The hazard ratio of survival and failure of different T categories

圖 1 UICC第7版分期中T分期的生存曲線Fig. 1 The survival curves of different T classifications in UICC 7th stage system

2.3 新的T分期的預測指標分析

由于T分期中T1、T2和T3期的生存曲線接近，各項生存指標差異無統(tǒng)計學意義，且均與T4期之間差異明顯，因此將T1、T2和T3期合并為新的T1期記為nT1，將T4期定義為新的T2期記為nT2，簡化分期后分析。nT1和nT2的5年OS分別為89.1%和76.5%(P=0.001)；5年LRFS分別為90.1%和84.4%(P=0.028)；5年P(guān)FS分別為81%和70.9%(P=0.001)，5年DMFS分別為90.8%和81.2%(P=0.002)，其生存失敗風險比見表3。新的T分期的生存函數(shù)預后差異明顯，預后指標間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，圖2)。

2.4 不同N分期患者中新的T分期的預測價值

為排除N分期的影響，我們將不同N分期的新舊T分期預后指標分別分析，N0(78例)和N3b(17例)均未發(fā)現(xiàn)明顯差異(P>0.05)。而N1患者中，UICC分期的T1、T2和T3期生存曲線接近，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但是采用簡化的T分期后，nT1與nT2的OS、PFS和DMFS之間差異均有統(tǒng)計學意義(圖3)。N2和N3b期患者的UICC第7版T分期之間差異不明顯，但T分期簡化后N2期的PFS(P=0.045)、DMFS(P=0.044)，以及N3a的 LRFS(P=0.021)、PFS(P=0.038)和DMFS(P=0.024)差異均有統(tǒng)計學意義。

3 討 論

鼻咽癌的解剖特點不同于其他頭頸部腫瘤，UICC第5版TNM分期由于結(jié)合了Ho分期和鼻咽癌的特點，國內(nèi)外專家逐步達成了共識，具有里程碑意義。此后15年，經(jīng)歷了中國2008年福州分期和UICC第6、7版分期。以INT0099為基礎的一些大型Ⅲ臨床研究［3-4］和META分析［5］奠定了同步化療的在鼻咽癌中的標準地位，通過同步放療增敏作用，使鼻咽癌局部控制率得到明顯提高。隨著鼻咽癌的放療技術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)槿S適形放療及IMRT，在減少放療不良反應的同時，提高了腫瘤的劑量覆蓋，使鼻咽癌的5年OS達到了80%以上［6］，5年LRFS達到了90%［7-8］。

圖 2 簡化后T分期(nT)的生存曲線Fig. 2 The survival curves of simplified T (nT) classifications

圖 3 N1期患者中UICC第7版T分期與簡化后的T分期(nT)的生存曲線Fig. 3 The survival curves of simplified T (nT) classifications

目前國際上普遍采用的UICC第7版分期仍是基于常規(guī)二維放療時代的數(shù)據(jù)分析結(jié)果，在IMRT普遍應用及磁共振影像技術(shù)快速發(fā)展的時代，一系列生存研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在接受IMRT后，采用UICC第7版分期的鼻咽癌患者T分期之間的生存差異并不明顯。Zong等［9］回顧性分析了1 241例IMRT治療的無遠處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者，發(fā)現(xiàn)T1期與T2期、T3期與T4期的OS和PFS(P=0.055和0.605)的風險比十分接近。Chen等［10］單獨分析181例N0期鼻咽癌患者，同樣發(fā)現(xiàn)T1期與T2期、T3期與T4期之間在OS、PFS和LRFS的差異無統(tǒng)計學意義。Han等［11］的研究甚至認為，在IMRT時代，T分期對于局控和生存并沒有預測價值，而N分期是OS、DMFS的獨立預后因素。林少俊等［12］的研究也發(fā)現(xiàn)在IMRT組，UICC第7版T分期之間預后指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義，仍不能滿足準確判斷預后的需要。本研究數(shù)據(jù)也發(fā)現(xiàn)了T分期之間預后差異的減小，尤其是T1、T2與T3期之間。

近年來，許多研究者提出了很多新的分期方法來適應放療技術(shù)的發(fā)展。OuYang等［13］通過對941例鼻咽癌患者各分期的比較發(fā)現(xiàn)，在IMRT組中，UICC第7版分期并沒有優(yōu)于第6版及08分期，提出應綜合第6版T分期和福州分期的N分期來擬定更適合IMRT治療的鼻咽分期。Pan等［14］結(jié)合兩個中心的數(shù)據(jù)認為，第8版鼻咽分期應將翼內(nèi)肌翼外肌結(jié)構(gòu)從T4期降為T3期。MRI分期使鼻咽細小軟組織結(jié)構(gòu)區(qū)分更加細致，但局控率的提高反而使他們之間的預后差異減少。Chen等［15］則認為，把UICC第7版中的T3期降為T2期預測結(jié)果更好。曾雷等［16］收集323例鼻咽癌患者的分期數(shù)據(jù)認為，將T2、T3和T4期的翼內(nèi)肌組合并為T2期所形成的簡化3類T分期有更好地預測預后的價值。在IMRT條件下，Zong等［9］也提出將T1、T2期合并為T1期，T3、T4期合并為T2期的分期方法。Kang等［17］結(jié)合多個中心的臨床數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，T1、T2和T3期的LRFS兩兩之間差異均無統(tǒng)計學意義，而合并T1、T2和T3期后，生存預測價值更好。這與我們的研究結(jié)果是一致的。在本研究中，多因素分析提示，T分期雖然與OS、PFS和DMFS等生存指標密切相關(guān)，但不是LRFS的獨立預后因素，一方面可能是因為回顧性研究中化療的分布不均衡，另一方面也提示T分期在局控的預后價值上的不足。進一步分析發(fā)現(xiàn)T1、T2和T3之間雖然差異無統(tǒng)計學意義，但T1、T2、T3與T4期之間有明顯的生存指標差異。在IMRT時代，局控率已經(jīng)大大提高，鼻咽癌治療的主要失敗模式還是遠處轉(zhuǎn)移［2］，T分期對生存及預后的影響已經(jīng)減弱。因此，我們對Kang等［17］提出的局部2分期的簡化方法進行驗證后發(fā)現(xiàn)，簡化為T1、T2分期后在各項預后指標上都有明顯的預后價值。排除N分期的影響后，在N1、N2及N3a期患者中簡化T分期較UICC第7版T分期在生存指標的預測上均有明顯優(yōu)勢。N0及N3b期未見明顯差異考慮由于病例數(shù)較少、T分布不均衡所致。當然生存指標不僅僅與分期相關(guān)，也受到多種因素影響，如是否化療和化療方案等［18］。本研究中化療與否也是多種生存指標的獨立預后因素。

本研究中簡化T分期較UICC第7版T分期有明顯的預后預測優(yōu)勢，希望能為T分期的簡化與優(yōu)化提供更多依據(jù)。在接受IMRT的患者中應用能夠更好地貼近IMRT的療效預測，簡化臨床工作。但由于本研究是單中心的回顧性分析；化療方案沒有嚴格統(tǒng)一，仍需要進一步的多中心前瞻性研究驗證。

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Validation of T classifications in the 7th edition UICC staging system and recommendation of a simplified T classifications based on intensity-modulated radiotherapy

HUANG Shuang, JIANG Feng, CHEN Yuanyuan, HU Qiaoying, HUA Yonghong, FENG Xinglai, JIN Qifeng, JIN Ting, CAO Caineng, CHEN Xiaozhong (Department of Radiotherapy, Zhejiang cancer Hospital, Hangzhou 310022, Zhejiang Province, China)

Background and purpose:The application of intensity-modulated radiotherapy (IMRT) has improved the local control rate of nasopharyngeal carcinoma greatly, which changed the predictive value of T classifications of TNM staging system. This study aimed to validate the predictive effect of T classifications in the 7th Union for International Cancer Control (UICC) staging system and discuss the simplification of T classifications.Methods:We retrospectively reviewed the clinical data of 641 primary nasopharyngeal carcinoma patients at our center from January 2007 to June 2011. We evaluated the predictive effect of T classifications by Kaplan-Meier method and Cox regression model.Results:The 5-year overall survival (OS), local relapse-free survival (LRFS), progression-free survival (PFS) and distant metastasis free survival (DMFS) were 85.4%, 88.5%, 78% and 87.1%, respectively. The 5-year OS of T1, T2, T3and T4categories were 91.6%, 85.3%, 90.1% and 76.5%, respectively; LRFS were 93%, 85.3%, 91.5% and 84.4%; PFS were 88.2%, 77.3%, 80.8% and 70.9%; DMFS were 95.1%, 88.9%, 88.2% and 81.3%, respectively. Thedifference in survival curves between T1, T2and T3were not significant (P>0.05). However, several prognostic indexes were significantly different between T4and T1, T2, T3. We merged the T1, T2and T3classifications as new T1, and the T4 classification as new T2. The 5-year OS of new T1and T2were 89.1% and 76.5% (P=0.001); LRFS were 90.1% and 84.4% (P=0.028); PFS were 81% and 70.9% (P=0.001); DMFS were 90.8% and 81.2% (P=0.002). The survival curves were substantially separated. The simplified T classifications had obvious advantages when separately analyzed in different N stages.Conclusion:In the era of IMRT, the predictive effect of T classifications of the 7th UICC staging system has diminished. The simplification of T classifications can fit with the new treatment and provide a better survival prediction.

Nasopharyngeal carcinoma; Intensity modulated radiotherapy; T classifications

10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.12.008

R739.62

A

1007-3639(2016)12-1012-06

2016-07-06

2016-09-23）

陳曉鐘 E-mail: cxzfyun@sina.com