宮寒的形成與寒痛通道活化的關聯性研究*

趙紅霞，高 琳，汪文來，楊 陽，高 蔚，劉珍洪，楊 楨△

(1.中國中醫科學院基礎理論研究所，北京 100700;2.北京中醫藥大學，北京 100029; 3.河北中醫學院，石家莊 050091)

【理論探討】

宮寒的形成與寒痛通道活化的關聯性研究*

趙紅霞1，高 琳2，汪文來1，楊 陽3，高 蔚2，劉珍洪2，楊 楨2△

(1.中國中醫科學院基礎理論研究所，北京 100700;2.北京中醫藥大學，北京 100029; 3.河北中醫學院，石家莊 050091)

宮寒是一個重要的中醫概念，具有因果二重性:既是某些外寒或內寒作用的病理結果，又是某些婦科病證的成因。宮寒的發病具有慢性、普遍性、易感性的特征。現代醫學認識到女性的月經各期都處于程度不同的炎癥侵襲之下，廣泛存在的其他腹腔炎癥，通過多渠道交叉致敏女性生殖系統。炎癥因素可以活化熱敏通道，慢性過程導致寒痛通道的活化產生寒痛反應，符合熱敏通道急性熱痛、慢性寒痛的活化特性。基于現代熱敏通道理論，我們大致推定熱敏通道中寒通道(TRPA1TRPM8)敏化、活化是宮寒形成的重要因素，而熱敏通道的激動劑桂枝、肉桂、吳茱萸等正是某些經典名方中治療宮寒證的主要藥物。

宮寒;熱敏通道;TRPM8;TRPA1;肉桂;吳茱萸

1 宮寒的起源、病因病機與診斷

“宮寒”是中醫學的一個概念，即“子宮寒冷”，也稱“宮冷”。“宮”指“子宮”或是女性內生殖器官中子宮、輸卵管、卵巢等統稱。而“寒”即子宮所感寒邪，包括外寒或陰寒內盛、陽氣虛衰等引起的內寒。《金匱要略》中有“血寒積結，胞門寒傷，經絡凝堅”的記載，首先提出宮寒的相關概念。后世對宮寒的認識不斷加深，但最終沒有形成一個相對獨立的疾病概念。宮寒具有因果二重性，它既是外寒或內寒傷害后的病理結果，也是諸多婦科疾病的成因，后世將宮寒更多地作為引起婦科諸病的病因可能更加實用。

宮寒之因有內、外傷之分。外寒傷宮可出現于女性先天脾腎陽虛，或體內水濕之氣運化遲滯，聚久為寒;也可因后天原因如貪涼涉水露寒、長期居住寒涼之處、過食寒涼食物等;或生產之時外來寒邪凝聚胞宮，使得氣機阻滯或血脈不通而發病。胞宮與腎和沖任二脈關系密切。因腎為先天之本，主生殖，與女子胞有絡脈相聯，有氣血貫通作用。而沖任二脈都起于胞中，“沖為血海”、“任主胞胎”，故女性的經產與腎氣旺盛、沖任二脈的血氣充盈有密切聯系。腎陽不足，寒阻沖任二脈易出現寒凝氣滯、血脈瘀阻，此為導致宮寒發病的直接病機。另外，胞宮與心、肝、脾三臟的關系密切。月經的產生和胎兒的孕育都有賴于血，而心主血，肝藏血，脾為氣血生化之源又統血，因此心、肝、脾三臟功能失調均可影響女子胞的正常功能，導致陰陽失和、氣機不暢、血脈不通而出現月經和胎孕疾病。

宮寒的主要表現為下腹或腰寒涼或冷痛，得熱則減，常與月經周期明顯相關。宮寒可繼發多種婦科疾病，如月經病的月經不調［1］、痛經［1］、閉經、經行浮腫、經行泄瀉，部分帶下病，妊娠病的胎漏、胎動不安、滑胎、小產、胎萎不長、胎死不下、妊娠腹痛，產后病的產后腹痛、產后身痛、產后惡露不絕、產后小便不通及雜病的不孕［1］、盆腔炎、癥瘕等［2］。

2 宮寒的中醫治療

《金匱要略·婦人妊娠病》:“婦人懷娠六七月，脈弦發熱，其胎愈脹，腹痛惡寒者，小腹如扇，所以然者，子臟開(寒)故也，當以附子湯溫其臟。”《金匱要略·婦人雜病》載溫經湯“亦主婦人少腹寒，久不受胎”，由此開啟了宮寒立法方藥的大門。至宋代，《仁齋直指方》出現艾附暖宮丸，臨床備受推崇，該方所制丸藥至今依然位居中成藥零售暢銷榜前列。明·溫宮助孕名方毓麟珠更是婦科助孕的利器，有大量臨床報道證實其療效確切。

溫經的治法和用藥有一條比較鮮明的脈絡。經分析宋明方書和婦科專著，從用藥來看，直接發揮溫經暖宮作用的藥物包括內服與外用兩部分。內服的主要有艾葉、桂枝、干姜、吳茱萸、炮姜、附子、肉桂、紫石英、藁本、小茴等［2］，外用的如黃芥子坐浴者［3］，這些中藥許多都包含熱敏通道激動劑。宮寒本質上是女性下焦寒，除胞宮以外，在下焦的范疇內還有腎、膀胱、大腸等，它們之間在病因病理和治療上既有聯系又有區別。

3 熱敏通道與寒痛的關系

溫度敏感TRP離子通道 (thermo-sensitive transient receptor potential ion channels，文中簡稱熱敏通道)主要是指溫度敏感的離子通道。目前，至少有6個熱敏通道已分離出來，它們都可被溫度激活，都表達于感覺神經元的傷害性感受器。熱通道有2個，即 TRPV1(≥43℃，近似的溫度激活閾值，下同)和 TRPV2(52℃);溫通道有2個，即 TRPV3 (33℃)和 TRPV4(25～34℃)，它們都可以被熱活化;涼通道有1個，即TRPM8(25℃)，寒通道1個，即TRPA1(≦17℃)，它們也可以被低溫活化。最新發現，TRPM3也是熱敏通道，并具有更寬泛的溫度感知范圍。

熱敏通道除感受溫度外，還充當多種刺激的積分器，這些通道的功能障礙可以產生寒溫痛覺過敏。此外，在發現豐富多彩熱敏通道的激動劑中，許多都是中藥，如生姜、肉桂、吳茱萸、薄荷、白芥子(芥末)等，這些中藥常常出現在治療宮寒的方劑中。現在已知介導寒痛的通道有TRPA1、TRPM8和Nav1.8，由于后二者是高閾值(低溫)激活，故不作討論。

3.1 寒痛與寒通道TRPA1的活化關系密切

疼痛與熱敏通道的關系密切。疼痛常常是一種自我保護和預警，發出疼痛信號是傷害性感受器的主要職能。痛覺提醒我們真實的或即將發生的傷害，并觸發相應的保護性反應。不幸的是，疼痛沖動往往會超越其預警的實際要求而演變成慢性疼痛和身體衰弱。一般而言，急性疼痛以TRPV1的活化為主，表達為熱痛，而慢性疼痛則以 TRPA1的活化為主，表達為寒痛。

人類的慢性疼痛有2個顯著特點:一是冷敏感，常常表現為怕冷或冷痛;二是疼痛時間長。這是由于寒通道TRPA1的結構決定的，該通道具有慢激活和慢失活特性［4］。

3.2 炎癥形成的內源性激動劑是TRPA1活化的主要原因

TRPA1主要和 TRPV1一起表達于背根(DRG)、三叉神經節、結狀小直徑的肽能傷害感受器上［5］，介導廣泛的內臟炎癥性疼痛。冷痛常常不是因為單純的溫度下降，而是由于炎癥因子的存在。實驗證明，在激動劑存在的條件下，稍稍降低溫度就可導致TRPA1大幅度開放，產生較強的動作電位。如果 TRPA1激動劑不存在，即使是冷毒(17℃以下)也只會導致電流的輕微改變。這就解釋了為什么在某些情況(如炎癥)下，環境溫度和體溫略有下降就會讓有些人感覺非常冷。

內源性炎癥介質過度激活分布在神經末梢的熱敏通道，易出現與慢性疼痛狀態相關聯的過敏癥。在發炎區域由于存在大量炎癥因子，常出現區域敏化，引起大范圍的疼痛。內臟炎癥產生若干促炎介質，包括白細胞介素(IL-1β、IL-6)、粒細胞、巨噬細胞、集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細胞趨化蛋白-1 (MCP-1)和巨噬細胞炎性蛋白-1(MIP-1α)，它們導致白細胞的募集和活化［2］。這種神經炎伴隨著 P物質和CGRP的釋放，并致敏神經纖維末梢，導致內臟痛覺過敏［2］。

外周痛覺的傳輸調節主要是通過 TRPV1-TRPA1相互之間的作用實現，盡管這2個通道各自獨立表達，尤其是TRPV1的表達數量和范圍廣泛得多，但對疼痛的特殊性來說，TRPV1-TRPA1共同表達的外周感覺神經元具有明顯的獨特性［6］。TRPA1對TRPV1的依賴較高，二者關系緊密，在產生疼痛方面有積分效應并放大疼痛［6］。這2個通道的許多激動劑能以多種方式自脫敏或交叉脫敏［7］。

熱敏通道理論解釋了許多中醫生理病理現象，可以深化中醫理論［7-11］。

4 宮寒多發易感的原因

既然內臟的寒痛一般是炎癥活化 TRPA1等寒痛通道誘發的，那么子宮的寒痛是否也是炎癥的結果呢?子宮為何有如此多的慢性炎癥?

宮寒的多發易感可能與女性生殖系統獨特的解剖、生理和病理密切相關，子宮源性的炎癥和非子宮源性的炎癥都是原因，非子宮源性的炎癥可以通過內臟的交叉致敏而敏化子宮，使得子宮處于長期慢性炎癥的侵擾下發生宮寒。

4.1 子宮源性炎癥

4.1.1 月經來潮與內膜重塑 現代研究已經證明，月經這個生理過程其實是一個炎癥過程。在子宮內膜分泌期后期，隨著血清孕酮濃度的下降而白細胞數升高，經期升高達40%。表面上看，孕酮撤退則月經來潮，然而子宮內膜突破出血的關鍵因素不是激素而是炎癥因子啟動基質金屬蛋白酶(MMP)而發動的［12］。

孕激素撤退觸發 MMP在降解區域的集中表達，該效應由該區域的細胞因子如白介素 1α、LEFTY-2、腫瘤壞死因子α等介導。MMP的載體是中性粒細胞，中性粒細胞通過感應趨化因子，如白細胞介素-8而募集到蛻膜區域［13］。此外，大量的肥大細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞在蛻膜中發揮作

用［14］。

月經過后的子宮內膜重塑過程中，內膜密布“白細胞網絡”，白細胞豐度的變化與月經特性呈平行性變化，表明子宮內膜的重塑也是在白細胞參與下完成的［14］。

4.1.2 暴露與防御 由于女性生殖道是半開放性臟器，與外界相通，整個生殖道的黏膜為維持自凈作用，保留大量的炎性因子介導警戒和清除感染，這也是一個類似的炎癥過程。人類生殖道的許多生理過程涉及顯著的炎癥成分，這些過程還包括卵泡發育、排卵、著床、懷孕、分娩，它們多涉及到暴露與防御。這些過程伴隨白細胞的“涌入”，炎癥因子在有關組織中大量出現［15］。

由此可見，即使是生理期炎癥與女性生殖系統也緊密相伴，可見炎癥過程在女性具有普遍性，女性生理過程中長期持續的炎性因子對熱敏通道的敏化可能是宮寒證形成的重要因素。

4.2 非子宮源性炎癥——內臟的交叉致敏

4.2.1 下焦臟器之間的相互影響 實驗證明，在大鼠、小鼠子宮內注入熱敏通道TRPA1激動劑芥子油，能誘發急性子宮炎，也能引起結腸炎［16］。相反，在小鼠、大鼠的結腸用芥子油灌腸，也可誘發它們的子宮炎和膀胱炎。這種炎癥是通過神經傳遞的神經炎，這種現象稱為內臟的交叉致敏。

分布在膀胱、子宮和直腸、結腸的感受傷害性疼痛的神經分支在背根神經節匯聚上傳，因此當某個臟器發生炎癥時誘發神經炎，在同源神經支配的區域發生串擾現象，使得臨近組織器官發生類似的炎癥反應。子宮相鄰于直腸、結腸和膀胱，它們之間的炎癥都能彼此交叉致敏，這樣可以解釋經前或經期子宮炎癥誘發膀胱炎出現尿頻、尿急或誘發結腸炎而出現行經泄瀉。相反，膀胱炎和結腸炎均能誘發子宮炎。月經來潮是人體中規模最大的周期性蛋白水解過程。該過程MMP將子宮內膜在經期裂解和脫落產生的塊狀組織分解，潰瘍性結腸炎的大量腸組織的剝脫裂解類似子宮內膜的剝脫。

TRPA1參與膀胱感覺功能和排尿反射的調控，介導子宮的炎癥調控結腸炎。因此，阻斷或脫敏背根神經節無髓C神經的TRPA1通道，即可抑制神經炎，發揮溫陽化氣利水、止痛、散寒和止瀉的作用。常見中藥吳茱萸、桂枝、干姜等具有這樣的作用。又由于熱敏通道之間的交叉敏化和脫敏作用，使得部分藥物可以通治這些病證。這能解釋為什么現代有大量論文報道烏梅丸、溫經湯可以治療結腸炎，而桂枝湯、理中丸、吳茱萸湯除可以治療胃脘痛，又可見治療結腸炎。

4.2.2 中焦臟器的影響 由于食物因素、機械破壞、共生菌的長期暴露以及膽汁、酸、堿等自身毒害性物質的存在，使得消化道慢性炎癥高發，熱敏通道容易致敏，因此腹部是寒冷和疼痛最好發的部位之一。另外，TRPA1是哺乳動物多不飽和脂肪酸的傳感器，因此食物中的油脂也引發了整個胃腸道的非感染性炎癥［17］。

在結構水平，胃腸神經可塑性通常包括局部組織“超級神經支配”(包括神經新生、神經和神經節肥大)和近旁的強依賴支配區域，這個區域控制神經化學(神經遞質/神經肽)優先表達傷害感受神經元的神經肽(例如SP，CGRP)和離子通道(TRPV1、TRPA1、PAR2)，同時伴隨外周神經膠質細胞的激活。這些結構變化帶來相應的功能改變，也改變了神經元的電活動，導致器官功能障礙(如運動和分泌異常)、感覺閾值降低，從而導致超敏反應和疼痛［18］。

4.3 性激素相關炎癥

女性對疼痛敏感，內臟應答(VMR，visceromotor response)反應較男性敏銳，對炎癥或牽拉的內臟應答普遍較強，在盆腔尤其突出。實驗表明，在雌性哺乳動物中，擔負盆腔和腰下腹部內臟雙重傳入作用的神經，經過脊柱相應節段的整合，可以因個別下腹內臟炎癥(如芥子油誘發的結腸炎)引發廣泛的VMR增強［19］。在胃腸道炎癥中，由于膽道系統的雌激素受體介導了局部的膽道、膽管等非感染性炎癥高發，進一步致敏結腸引起腹瀉。這可以從一個方面理解緣何肝郁脾虛腹瀉者在女性高發。

泌乳素(PRL)系統對外周炎性疼痛起重要作用。研究表明，生理水平的 PRL有輕度鎮痛作用，而炎癥誘發的PRL水平濃度可以引起痛覺過敏，呈現相反作用。急性炎癥時，雌性(人和嚙齒動物)炎癥部位的PRL水平急劇升高，是雄性的3倍以上，使得該部位疼痛相關的熱敏通道TRPV1、TRPA1和TRPM8的表達增強，因而痛覺過敏增加。5 d以內的PRL增高使得疼痛敏感，而30 d以上的PRL增高出現抗炎作用，這種機制可能的作用是喚起保護和抗炎。哺乳期女性痛覺低也說明這個問題。而PRL增高時，動情期的動物雌二醇和孕酮都降低，以此可能誘發不孕［20］。

5 妊娠、分娩與熱敏通道

還有一個現象可以說明熱敏通道與子宮的關系，即妊娠無宮寒。子宮上分布大量熱敏通道受體，以感受傷害和牽拉等刺激，有利于性興奮和刺激，但是對妊娠不利。隨著妊娠胎齡的增加，子宮上分布的熱敏通道 TRPV1漸漸消失，減少子宮活動和收縮，以保護胚胎發育。到分娩時，僅僅在子宮口少量分布TRPV1。正是這少許的TRPV1介導子宮頸開口，由此傳導宮縮疼痛，促進分娩。分娩時，TRPV1大量募集到子宮，產生子宮收縮，此時是急性熱痛。

這個事實可以解釋為什么妊娠時宮寒不明顯，所以有“產前熱”一說。而 TRPV1在子宮恢復、分娩急性疼痛之后，隨之而來的是慢性炎癥帶來的寒痛，所以有“產后寒”一說。

6 結語

宮寒與女性的生理功能密切相關。現代研究表明，生育期女性的整個月經周期都處于程度不同的炎癥侵襲之下。其他腹腔炎癥的廣泛存在，通過多種方式影響女性生殖系統，其中部分炎癥也具有雌激素依賴性，也是女性宮寒形成的因素。

由于女性腹腔、盆腔和生殖系統在生理和病理情況下都存在廣泛的炎癥，而部分炎癥因子可以活化熱敏通道產生寒熱反應，其中絕大多數表現為慢性寒痛，符合熱敏通道急性熱痛、慢性寒痛的活化特性，這個原理說明了宮寒的普遍性和易感性。

基于現代研究對人體寒溫感受研究的不斷深入，我們大致可以推定熱敏通道中寒通道敏化活化的結果是宮寒形成的重要因素。真正將宮寒現象與熱敏通道原理聯系起來的是熱敏通道激動劑。現代研究發現的熱敏通道激動劑如桂枝、肉桂、吳茱萸等，恰是某些經典名方中治療宮寒證的主要藥物。

我們從熱敏通道激動劑肉桂、吳茱萸等與中醫方劑發生聯想，從熱敏通道的活化因子推測宮寒的形成，從理論上分析宮寒現象產生的可能細胞和分子原理，此推論可能為臨床實踐帶來確定性，也有待于實踐的不斷驗證。

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R271.1

:A

:1006-3250(2016)04-0581-04

2015-07-16

國家自然科學基金面上項目(81573847)-基于熱敏通道的交叉脫敏探討理中丸、小建中湯和吳茱萸溫中散寒功效的共同作用機制;北京市中醫藥科技發展基金項目(JJ2015-56)-基于寒痛通道TRPA1的吳茱萸桂枝對宮寒小鼠的子宮容受性影響研究;北京市“3+3”李慶業名老中醫工作站(2009-JC-31);中國中醫科學院自主選題項目(YZ-1316)-補腎化痰散瘀法治療多囊卵巢綜合證的機理探討

趙紅霞，女，副研究員，從事中醫基礎理論、方劑學及疑難病的臨床與研究。

△通訊作者:楊 楨(1964-)，男，副教授，從事中醫處方法、辛味中藥藥效的臨床與研究，Tel:010-64286992，E-mail: for3000yz@aliyun.com。