左心疾病相關性肺動脈高壓治療的研究進展

石建平 趙夢華 陳海魚

(邯鄲市中心醫院，河北 邯鄲 056001)

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左心疾病相關性肺動脈高壓治療的研究進展

石建平 趙夢華 陳海魚

(邯鄲市中心醫院，河北 邯鄲 056001)

肺動脈高壓；左心疾病

肺動脈高壓是左心疾病的一種常見并發癥，而左心疾病相關性肺動脈高壓又是肺動脈高壓中最常見的類型〔1〕。絕大多數左心疾病相關性肺動脈高壓是由左心收縮功能障礙、舒張功能障礙和(或)左心瓣膜病所致。并發肺動脈高壓心力衰竭患者的預后較差，其病死率是無肺動脈高壓心力衰竭患者的2倍〔2〕。本文對左心疾病相關性肺動脈高壓的治療進展予以綜述。

1 原發病治療

左心疾病相關性肺動脈高壓的首要治療應在給予肺動脈高壓靶向藥物治療之前積極治療原發疾病，包括左心瓣膜病的修復和積極治療收縮功能減低的心力衰竭。心力衰竭患者除給予血管緊張素轉換酶抑制劑、β阻滯劑、利尿劑等常規治療藥物外，部分患者也可從非特異性血管擴張劑例如硝酸酯類和肼屈嗪治療中獲益〔3〕。嚴重心力衰竭時將血容量調整至最佳狀態是至關重要的，必要時應給予侵入性血流動力學監測〔4〕。有研究表明置入左室輔助裝置可顯著降低肺動脈壓，而且不增加置入后發生右室衰竭的風險〔5〕。指南要求對左心疾病相關性肺動脈高壓患者應積極控制心血管疾病危險因素和代謝綜合征的各項指標〔3〕。對同時存在的可引起肺動脈高壓的疾患包括慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暫停綜合征和肺栓塞應給予強化治療。目前尚不明確對左心疾病相關性肺動脈高壓患者給予長期吸氧能否獲益，理論上吸氧即可逆轉患者靜息時的低氧血癥，也可降低肺動脈高壓患者的肺血管阻力(PVR)，但目前尚無隨機試驗支持長期吸氧可作為治療肺動脈高壓的有效方法〔6〕。終末期心力衰竭并發肺動脈高壓的患者應行心臟移植或心肺聯合移植。

2 肺動脈高壓靶向藥物治療

對左心疾病相關性肺動脈高壓患者給予前列環素類藥物、內皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶-5抑制劑的短期研究結果均支持給予肺動脈高壓靶向藥物治療的合理性，大部分研究均表明肺動脈高壓靶向藥物治療可改善左心疾病相關性肺動脈高壓患者的血流動力學、運動能力和癥狀〔7〕。但由于研究的方法學問題(小樣本、單中心、非隨機)故尚不能提供足夠的證據支持臨床常規使用此類藥物治療左心疾病相關性肺動脈高壓。

2.1 前列環素類藥物和一氧化氮 治療左心疾病相關性肺動脈高壓的藥物研究多局限于晚期收縮性心力衰竭所致的肺動脈高壓。少數左心疾病患者可能發生與基礎疾病不成比例的嚴重肺動脈高壓，對這些患者給予肺動脈高壓靶向藥物治療理論上推測可能有所獲益，但也時刻存在著肺動脈血管擴張所致肺水腫的風險，目前尚缺乏支持此種治療策略的證據。使用依前列醇治療收縮性心力衰竭ⅢB/Ⅳ級并發肺動脈高壓患者的研究結果表明，依前列醇雖可改善心臟指數和PVR，但明顯增加病死率〔8〕。理論上增加一氧化氮是理想的治療策略。對左心功能正常的肺動脈高壓患者，吸入一氧化氮并不會增加左心室充盈壓，但在中、重度心力衰竭時吸入一氧化氮除可降低PVR外，并不能降低肺動脈壓，甚至增加肺毛細血管鑲嵌壓(PCWP)，增加急性肺水腫的風險，其機制可能與肺靜脈回流至左心室的血容量增加有關。故吸入一氧化氮治療左心疾病相關性肺動脈高壓已不使用或很少使用。

2.2 內皮素(ET)受體拮抗劑 心力衰竭時可激活ET系統，而ET-1含量與左心疾病的發病率和病死率密切相關〔9〕。ET-1含量也與心力衰竭癥狀和血流動力學改變的嚴重程度相關。最初的小規模研究表明ET-1受體拮抗劑波生坦可改善平均肺動脈壓、右房壓、PCWP和心輸出量。但波生坦用于治療慢性心力衰竭并發肺動脈高壓患者的大規模臨床試驗結果令人失望，不但未見治療獲益，而且明顯加重心力衰竭癥狀及發生較多的不良事件，故被提前終止〔10〕。評估波生坦治療收縮性心力衰竭并發肺動脈高壓安全性和有效性的兩項隨機對照試驗結果也令人失望〔11,12〕。有研究由于過多的肝功能異常發生率而被中止，此可能與該試驗使用較大劑量的波生坦(500 mg，2次/d)有關〔11〕。另一項研究也未能證明波生坦降低病死率和縮短住院時間的獲益〔12〕。以侵入性血流動力學監測參數或臨床轉歸作為終點評估達盧生坦治療收縮性心力衰竭并發肺動脈高壓患者安全性和有效性的兩項隨機對照試驗結果表明，雖然達盧生坦可增加心輸出量，但對PCWP并無影響〔13〕。達盧生坦未能降低臨床事件和改善左室功能〔14〕。

2.3 磷酸二酯酶-5抑制劑 在肺動脈高壓患者中一氧化氮通過環磷酸鳥苷使肺血管得到擴張，而磷酸二酯酶(特別是磷酸二酯酶-5)則可減弱此作用。肺動脈高壓時磷酸二酯酶-5水平發生上調。磷酸二酯酶-5抑制劑例如西地那非可使肺血管擴張，對肺血管平滑肌細胞具有抗增殖作用，對缺血再灌注損傷有保護作用。慢性心力衰竭并發肺動脈高壓患者給予西地那非治療后可迅速降低PVR和肺動脈壓，并可改善內皮依賴血流介導的肺血管擴張。西地那非可改善心力衰竭患者的運動能力和心輸出量。對34例癥狀性心力衰竭并發肺動脈高壓患者進行的研究〔15〕表明，與安慰劑相比，西地那非在12 w時可改善6 min步行距離、生活質量、運動能力，并可縮短住院時間，同時肺動脈血流動力學也可得到改善。該研究還發現至12個月時仍有臨床獲益。

有研究表明西地那非的血管擴張作用強于前列腺素E1，22例PVR>200達因/s/cm-5患者給予單劑西地那非140 mg與24例相匹配患者給予前列腺素E1的比較研究結果表明，西地那非可更大程度的改善PVR〔16〕。對左室射血分數降低并發肺動脈高壓患者進行的安慰劑對照研究結果表明，經12 w 25～75 mg，3次/d(tid)的治療后，西地那非可明顯改善血流動力學參數和運動能力，心輸出量改善時伴有20%以上的PVR的降低，而平均肺動脈壓未發生改變〔17〕。還有研究發現給予西地那非50 mg，tid治療后運動能力的改善可持續6個月〔18〕。

對舒張性心力衰竭并發肺動脈高壓患者給予西地那非50 mg，tid的研究表明，經6個月的治療后與安慰劑相比西地那非可明顯改善運動能力和血流動力學參數，其有益作用可維持1年〔19〕。但也有研究得出不同的結論，該研究將216例舒張性心力衰竭并發肺動脈高壓的患者隨機分為西地那非組和安慰劑組，先給予西地那非20 mg，tid共12 w，隨后12 w給予60 mg，tid。經24 w治療后該研究發現西地那非組和安慰劑組間主要終點峰值氧耗量并無差異，而次要終點包括臨床轉歸亦無差異〔20〕。雖然上述研究取得了鼓舞人心的結果，但應注意到這些試驗均為單中心研究，并且使用了不同劑量的西地那非(25～75 mg，tid)，用藥劑量均已超過了批準用于治療原發性肺動脈高壓的用量。正在進行的西地那非治療左心疾病相關性肺動脈高壓的多中心隨機對照試驗有可能回答更多的問題〔21〕。目前指南尚未推薦西地那非可用于治療左心疾病相關性肺動脈高壓。

2.4 鳥苷酸環化酶(SGC)激動劑 現已明確新型可溶性SGC激動劑Riociquat可增強SGC對內源性一氧化氮的敏感性并具有獨立于一氧化氮之外直接激動SGC的作用，其除具有血管擴張作用外，還具有抗纖維化、抗增殖和抗炎作用〔22〕。近期Riociquat治療原發性肺動脈高壓和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的臨床研究表明可明顯改善6 min步行距離〔23,24〕。

有一多中心安慰劑對照試驗將201例收縮性心力衰竭并發肺動脈高壓患者隨機分為4組：3種不同劑量的Riociquat(0.5、1、2 mg，tid)各為一組及安慰劑組，結果表明經16 w的治療后，與安慰劑相比任何劑量Riociquat組均未達到有效性終點(降低平均肺動脈壓)〔25〕。

綜上，肺動脈高壓是左心疾病患者較為常見的并發癥，其病理生理學機制較為復雜。左心疾病相關性肺動脈高壓的治療應重點治療基礎左心疾病和伴隨的其他疾病。目前尚無證據支持對左心疾病相關性肺動脈高壓患者給予針對肺動脈高壓的靶向藥物治療。雖然有研究提示磷酸二酯酶-5抑制劑可能有效，但其安全性和有效性需要在大規模隨機對照試驗中給予進一步評估。

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〔2015-06-05修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

石建平(1968-)，女，碩士生導師，主任醫師，主要從事心血管臨床研究。

R543.2

A

1005-9202(2016)20-5211-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.131