抗高血壓藥引起藥疹的文獻分析

蘇惠春 姚煦 王寶璽

210042南京，中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病研究所過敏與風濕免疫科（第三作者現在中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京整形外科醫院皮膚科）

·綜述·

抗高血壓藥引起藥疹的文獻分析

蘇惠春 姚煦 王寶璽

210042南京，中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病研究所過敏與風濕免疫科（第三作者現在中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京整形外科醫院皮膚科）

抗高血壓藥種類繁多，結構復雜，常用的有利尿劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑5大類，可引起各種不同類型的藥疹。通過文獻回顧，對抗高血壓藥引起的血管性水腫、紅斑狼瘡樣、銀屑病樣、濕疹樣、皰疹樣、扁平苔蘚樣等藥疹的臨床特征、發病機制、治療及轉歸進行歸納總結，實現抗高血壓藥引起藥疹的早發現、早診斷、早停藥、早治療，并為抗高血壓藥引起的藥疹的臨床和基礎研究提供信息和思路。

藥疹；抗高血壓藥；血管性水腫；濕疹；銀屑病；天皰瘡

常用的抗高血壓藥包括：①血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors ACEi），如含巰基的卡托普利和不含巰基的依那普利等；②血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB），如，氯沙坦和纈沙坦等；③β受體阻滯劑，如，普萘洛爾和美托洛爾等；④鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCB），如，硝苯地平、氨氯地平、地爾硫卓和維拉帕米等；⑤利尿劑，如，雙氫克尿噻和呋塞米等。還有交感神經抑制劑哌唑嗪，血管擴張劑肼苯達嗪及復合制劑。由于抗高血壓藥種類繁多，結構各異，常見各種不同疹型的藥疹。ACEi常引起蕁麻疹樣反應、血管性水腫、皰病樣和光中毒性反應，嚴重者可引起剝脫性皮炎和重癥多形紅斑型［1-3］。ARB可引起線狀苔蘚樣疹、蕁麻疹和血管性水腫、斑丘疹型藥疹，嚴重者引起紅皮病［4］。β受體阻滯劑可引起銀屑病樣、濕疹樣、扁平苔蘚樣、紅斑狼瘡樣藥疹［5］。CCB類常可引起斑丘疹型、濕疹型、血管性水腫，蕁麻疹樣藥疹，少數可引起Steven-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥［6］和紅皮病［7］。利尿劑常可引起光敏樣、紫癜樣、蕁麻疹樣、皰病樣藥疹。

一、ACEi或ARB引起的血管性水腫

ACEi類是最容易引起血管性水腫的降壓藥，發生率0.2%～0.5%。最嚴重的癥狀多發生于用藥的第1周，潛伏期數小時至數年。血管性水腫嚴重程度與性別、年齡或劑量無關。臨床通常不伴發全身的蕁麻疹，水腫多局限在面部、口周和上呼吸道，少數伴有腹痛，嚴重者可危及生命［8-9］。患有遺傳性、非遺傳性和特發性血管性水腫的患者服用ACEi后更易誘發，故此類患者不推薦首選ACEi類降壓藥。研究發現，70%血管活性分子緩激肽依靠ACE降解，30%依靠氨肽酶降解。ACEi主要因為抑制血管緊張素轉化酶，使氨肽酶活力下降，引起緩激肽水平升高而誘發血管性水腫。研究發現，c.-2399C>A,c.-1612G>T和c.-393G>A這3個基因位點多態性與氨肽酶的活力明顯相關。具有單倍型ATG的患者血漿中氨肽酶的活力下降，容易誘發血管性水腫［10］。XPNPEP2基因編碼膜氨肽酶，具有c.-2399C>A位點多態性的男性黑人服用ACEi治療后更易引起血管性水腫。ARB誘導的血管性水腫發生率為0.44%～0.8‰，ACEi誘導血管性水腫的患者中，約10%的患者服用ARB類抗高血壓藥會引起血管性水腫。對于ACEi或ARB引起的血管性水腫的治療，停藥是關鍵，抗組胺藥物、糖皮質激素、腎上腺素治療效果不好，結合β2受體的緩激肽受體的競爭性拮抗藥艾替班特等治療有效［8-9］。

二、β阻滯劑為主的降壓藥物引起的銀屑病或銀屑病樣藥疹

β阻滯劑分為非心選擇性（如普萘洛爾、氧烯洛爾）和心選擇性（如普拉洛爾、阿替洛爾），分別結合β1和β2受體，均可以誘發、刺激和加重銀屑病，或誘發銀屑病樣皮損。潛伏期數天到12個月［11］。阿替洛爾還可以誘發膿皰性銀屑病。另有報道，美托洛爾可引起單獨的甲銀屑病樣皮損［12］。也有使用ACEi和ARB降壓藥誘發或加重銀屑病的少數病例報告。銀屑病樣皮損較輕，皮損較薄，鱗屑較少，膝和肘部通常不累及。發病機制包括遲發性超敏反應、體外受絲裂原刺激后淋巴細胞轉換受抑制、表皮內cAMP下降促進表皮細胞增殖等假說。cAMP是刺激分化和抑制增生蛋白通路的第二信使，cAMP下降會導致細胞內鈣離子的下降，引起銀屑病的表皮細胞增生和失去分化能力。β阻滯劑可通過阻滯皮膚β腎上腺素能受體，降低表皮內的cAMP水平，延長表皮細胞周期。還有報道β阻滯劑可以提高患者的T細胞酪氨酸磷酸化水平，引起細胞內鈣離子下降［11，13-14］。

三、ACEi、ARB和CCB引起的濕疹樣藥疹

ACEi和ARB類降壓藥物常引起濕疹型藥疹。有報道，23例高血壓老年患者服用ACEi或ARB類降壓藥后出現濕疹樣皮疹，其中16例皮疹泛發全身。潛伏期4～30個月。皮疹主要累及下肢，伴有中到重度瘙癢。病理表現為海綿水腫皮炎。停藥后皮疹完全消退表明與可疑藥物的相關性，但是重新服用藥物后，誘發皮疹的潛伏期較長，或者低劑量藥物可能不誘發皮疹，提示這種藥物不良反應是非免疫性或非劑量依賴性的，可能與藥物影響了血管緊張素-緩激肽系統，引起循壞或皮膚的緩激肽升高有關［15］。動物實驗發現，ACEi和ARB類可以通過緩激肽依賴的內皮細胞一氧化氮的釋放增加，提高一氧化氮的利用，引起各種動物模型血管形成，長時間藥物治療可以使無糖尿病的高血壓患者皮膚毛細血管密度提高，引起皮膚的炎癥反應［16］。抗組胺藥治療通常無效，主要通過換用其他降壓藥，局部或系統使用糖皮質激素治療，一般在停藥2～3個月，患者的皮疹和癥狀逐漸改善并消退［15］。

CCB也可以引起濕疹型藥疹，主要是二氫吡啶類，如，硝苯地平、氨氯地平。長期使用CCB可能是引起老年人慢性濕疹的一個危險因素。研究發現，CCB引起的濕疹主要特點為老年患者，平均年齡76歲，男性多發，潛伏期平均3個月，17%皮疹偏好曝光部位，皮疹表現為濕疹樣，瘙癢明顯，皮疹發作無季節性。組織病理顯示為濕疹表現和稀疏的角質形成細胞壞死［6］。發病機制可能是硝苯地平的光降解產物亞硝基衍生物使鐵攝取并聚集在人皮膚誘發角質形成細胞的凋亡和海綿水腫［17］。63%患者停藥后，經過較長的時間皮疹可痊愈［6］。

四、巰基和非巰基降壓藥物引起的皰病樣藥疹

含巰基的抗高血壓藥物可誘導天皰瘡，如，卡托普利常引起落葉型天皰瘡，70%患者皮損處直接免疫熒光陽性，間接免疫熒光多數陰性或產生低滴度的抗體，與病情的嚴重度無關。發病機制可能是因為巰基與Dsg1和Dsg3發生作用，改變橋粒芯蛋白的抗原性，誘導產生抗體或直接影響橋粒芯蛋白的黏附功能致棘層松解。抗體與上皮細胞結合后進一步活化補體，引起炎癥因子的釋放和活化Th2細胞，釋放白細胞介素4（IL-4）、IL-5等細胞因子，誘導B細胞產生抗體；或藥物作為半抗原結合透明板上的蛋白而改變抗原的特性，產生抗基底膜抗體，引起自身免疫反應；也可能是藥物與抑制性/細胞毒性T細胞（CD8+）產生作用，使抑制細胞的活力下降，引起自身抗體產生增加。含巰基藥物如，可樂定、阿替洛爾［18］、普賴洛爾、納多洛爾等還可引起黏膜類天皰瘡。藥物引起的類天皰瘡Nikolsky征可能陽性，常在正常皮膚上出現皮損，黏膜可有損害。組織學有顯著的嗜酸性粒細胞浸潤，可見壞死的角質形成細胞和表皮內水皰、血栓形成。血清中嗜酸性粒細胞增高。口服糖皮質激素可較理想控制病情［19］。

還有一些報道，尼群地平、硝苯地平等非巰基抗高血壓藥也可引起尋常型天皰瘡。非巰基依那普利可引起增殖型天皰瘡，賴諾普利［20］引發口腔黏膜天皰瘡。坎地沙坦和替米沙坦引起落葉型天皰瘡［21］。氨氯地平、硝苯地平、卡托普利、依那普利、賴洛普利、納多洛爾、普拉洛爾、氯沙坦、呋塞米、螺內酯可引起大皰性類天皰瘡［22］。 非巰基藥物主要通過免疫機制誘導棘層松解引起天皰瘡。藥物引起的皰病樣藥疹經停用藥物后，使用糖皮質激素或免疫抑制劑可使皮損較快痊愈，少有復發。

五、β受體阻滯劑引起的扁平苔蘚樣藥疹

引起扁平苔蘚樣藥疹的主要藥物是β受體阻滯劑。該型藥疹比較罕見，文獻報道［5］，29例由β受體阻滯劑引起的扁平苔蘚樣藥疹患者，發病年齡45～79歲，其中26例為口服用藥，3例為眼藥水引起。阿替洛爾最多見。潛伏期4 d至7年，平均3個月。臨床表現為軀干和四肢泛發、對稱分布、紫紅色、瘙癢的扁平苔蘚樣丘疹，皮疹消退后常留有色素沉著。部分皮損表面有Wickham紋，一半會累及黏膜。有報道［23-24］，2例拉貝洛爾引起大皰性扁平苔蘚樣損害，且多數未發現有交叉過敏反應。病理特點包括角質形成細胞壞死增多，灶性的角化不全，無顆粒層的楔形增厚，可引起深層血管周圍炎癥細胞浸潤，包括漿細胞、組織細胞、嗜酸性粒細胞。有文獻［23］對黏膜部位的扁平苔蘚與β受體阻滯劑及ACEi的相關性進行統計分析，發現外陰扁平苔蘚與使用β受體阻滯劑有相關性，而口腔扁平苔蘚與β受體阻滯劑無明顯相關；口腔和外陰的扁平苔蘚與使用ACEi呈負相關關系，可能與β2受體在皮膚中普遍存在，β受體阻滯劑影響了皮膚的腎上腺素能系統，通過抑制c-AMP水平從而促進角質形成細胞增生和淋巴細胞的趨化。治療與藥疹的治療原則一致［6］。

六、肼苯達嗪引起的紅斑狼瘡樣藥疹

最常見的抗高血壓藥物是肼苯達嗪，在治療第1年的發生率為 5% ～ 8%，潛伏期 4～ 20周［25］。CCB 類、ACEi類、β 受體阻滯劑和利尿劑也可引起紅斑狼瘡樣藥疹［25］。紅斑狼瘡樣藥疹分為藥物誘發的系統性紅斑狼瘡型、亞急性紅斑狼瘡型、慢性皮膚型紅斑狼瘡型。系統性紅斑狼瘡型皮疹常表現為紫癜、結節性紅斑、光敏、蕁麻疹或壞死型血管炎，90%的患者伴有發熱和關節痛，50%的患者伴有肌痛。通常無神經及腎、肝、肺等系統損害。抗核抗體、抗組蛋白抗體常陽性，其他ENA抗體陰性。亞急性紅斑狼瘡型最常見，主要為環狀紅斑型及丘疹鱗屑型、多形紅斑樣、血管炎樣改變。皮疹常分布廣泛。關節炎、漿膜炎和血液系統及其他系統損害少見，抗核抗體、抗SSB抗體常陽性，抗組蛋白抗體陽性不常見，抗dsDNA抗體陰性［26］。慢性皮膚型紅斑狼瘡型主要表現為光敏部位的典型盤狀紅斑，60%患者抗核抗體陽性，抗ENA抗體、抗dsDNA大部分陰性，抗組蛋白也常陰性。大多數皮疹在停藥后5周內消退，抗核抗體也隨之下降，一般在8周內降至正常。肼苯達嗪引起的紅斑狼瘡樣藥疹患者常有肝臟代謝的慢性乙酰化和患者具有HLA-DR4基因型。引起紅斑狼瘡樣藥疹的可能的發病機制為藥物或其代謝物結合半抗原后，通過分子模擬機制誘導機體對半抗原和自身抗原產生免疫反應；藥物的代謝物還可能通過非免疫機制介導直接的細胞毒作用引起細胞凋亡；中樞免疫耐受的破壞；DNA的低甲基化改變了T細胞的類型和功能。Fas介導的皮膚基底層細胞的凋亡在紅斑狼瘡樣藥疹的病理過程中起著重要的作用。對于紅斑狼瘡樣藥疹的治療，首先停用可疑藥物。嚴重的血管炎及系統性紅斑狼瘡型需要系統使用糖皮質激素治療，也可聯合口服羥氯喹。對于一些頑固的病例，其他免疫抑制劑如，沙利度胺、硫唑嘌呤、環孢素或麥考酚酯也可以考慮使用。對于慢性皮膚型紅斑狼瘡樣藥疹，局部使用糖皮質激素和口服羥氯喹就可以控制病情，系統應用糖皮質激素和沙利度胺主要針對頑固癥狀的患者［25-26］。

七、其他類型

有報道，氯沙坦引起非典型性淋巴瘤樣增生及纈沙坦［27］和氨氯地平引起CD30+T細胞假性淋巴瘤樣藥疹［28］。極少數可引起重癥藥疹，如，氨氯地平引起Stevens-Johnson綜合征，馬尼地平［29］、肼屈嗪［29］引起的中毒性表皮壞死松解癥,地爾硫卓引起泛發性發疹性膿皰病［30］，卡托普利引起的藥物超敏反應綜合征［31］。

八、結語

抗高血壓藥物可引起多種類型的藥疹，如濕疹樣、銀屑病樣、皰病樣、扁平苔蘚、紅斑狼瘡樣藥疹。由于其潛伏期可能比較長，與藥物的因果關系不明晰，容易被忽視。故在臨床工作中，對任何可疑病例應該考慮是否有抗高血壓藥物引起的可能。及早發現和治療有助于提高患者生活質量和減少醫療資源浪費。

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Antihypertensive agent-induced drug eruptions:a literature review

Su Huichun,Yao Xu,Wang Baoxi

Department of Allergy and Rheumatology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（the current affiliation of the third author was Department of Dermatology,Plastic Surgery Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100144,China）

There are various kinds of antihypertensive agents with complex chemical structures.Common antihypertensive agents are divided into 5 classes,including diuretics,calcium antagonists,angiotensin-converting enzyme inhibitors,angiotensin Ⅱ receptor blockers and β-blockers,and can cause various types of drug eruptions.This review summarizes clinical characteristics,possible pathogenesis,treatment and consequences of antihypertensive agent-induced drug eruptions,including angioedema,and lupus erythematosus-like,psoriasis-like,eczematoid,herpetiform or lichen planus-like drug eruptions,in hope to facilitate their early detection,diagnosis and treatment,and to provide information and ideas for clinical and basic researches into them.

Drug eruptions;Antihypertensive agents;Angioedema;Eczema;Psoriasis;Pemphigus

s:Yao Xu,Email:dryao_xu@126.com;Wang Baoxi,Email:wangbx@ncstdlc.org

10.3969/j.issn.1002-266X.2007.28.100.Wang BL.Exanthematous drug eruption due to captopril［J］.Shandong Med J,2007,47 （28）:63.

10.3969/j.issn.1002-266X.2007.

姚煦，Email：dryao_xu@126.com；王寶璽，Email：wangbx@ncstdlc.org

DOI：10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.03.021

2015-06-02）

（本文編輯：吳曉初）