成人慢性活動性EB病毒感染2例報道并文獻復習

劉 穎， 鐘冊俊， 黃 亮， 呂曉菊

成人慢性活動性EB病毒感染2例報道并文獻復習

劉 穎， 鐘冊俊， 黃 亮， 呂曉菊

目的 對成人慢性活動性EB病毒（ CAEBV）感染報道和文獻復習，提高對成人CAEBV的認識。方法 對2例確診為CAEBV感染患者的臨床表現、實驗室檢查結果、治療反應及病程發展，結合文獻復習分析CAEBV的特征。結果 2例患者臨床表現和實驗室檢查符合CAEBV感染的臨床特征，1例門診隨訪EBV-DNA陽性，1例失訪。結論 成人CAEBV感染的臨床表現多樣化，病情進展快，治療反應不佳，必要時需結合病理活檢，以期早期診斷CAEBV，采取積極治療措施。

EB病毒感染； 慢性； 活動性； 成人

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV），又稱人類皰疹病毒4型（HHV-4），屬皰疹病毒科γ亞科，在Burkitt淋巴瘤的組織培養細胞中發現，是首先被發現與人類腫瘤相關的病毒［1］。急性EB病毒感染表現為傳染性單核細胞增多癥，大多預后良好，個別患者病情遷延，反復發作或持續出現類似傳染性單核細胞增多癥的癥狀，同時伴有外周血高EBV-DNA載量，目前通常用“慢性活動性EB病毒（CAEBV）感染”來定義這一疾病。本文報道2例CAEBV感染，結合文獻復習資料，以期提高臨床醫師對該病的認識。

1　臨床資料

病例1 患者男性，20歲，因“反復發熱4個月余，惡心、嘔吐3 d”入院。4個月前患者無明顯誘因出現發熱，體溫最高39.2 ℃，伴咽后壁腫痛，鼻塞，腹瀉，解黑色水樣便10次/d，于當地醫院治療（具體不詳）后腹瀉好轉出院。出院后反復出現午后發熱，體溫波動在37.5～39.0 ℃，伴盜汗。2個月前檢測EBV-VCA-IgA 8.56 S/CO陽性，EBVDNA ＜1×103copies/mL，骨髓涂片、活檢及流式細胞學檢查無明顯異常，鼻咽頂部淋巴組織活檢EB病毒編碼小RNA原位雜交檢測（EBER1/2-ISH）陰性，C反應蛋白（CRP）9.86 mg/L，T細胞亞群示CD3 0.73，CD4 0.27↓，CD8 0.36↑，CD4/ CD8比值0.74↓。診斷為“EB病毒感染可能”，予更昔洛韋 250 mg，每12小時1次靜脈滴注2周，體溫較前降低，仍有間歇發熱，出院后繼續服用阿昔洛韋抗病毒。3 d前突發惡心、嘔吐。2 d前口腔上腭部左側舌腭弓區黏膜出現0.5 cm黃白色水泡，再次入我科。查體可見咽部充血，雙側頸部及腹股溝捫及數枚腫大淋巴結，質軟，活動，肝臟肋下約5 cm，雙側腎區輕微叩痛，其他陰性。入院后查血常規示白細胞（WBC） 3.8×109/L，中性粒細胞（N）0.70，淋巴細胞（L） 0.16，單核細胞（M）0.12，其余正常，血生化示球蛋白 35.8 g/L，高密度脂蛋白膽固醇 0.61 mmol/L，堿性磷酸酶 144 U/L，乳酸脫氫酶 283 U/L，羥丁酸脫氫酶 222 U/L，EB病毒衣殼抗原IgA抗體（EBV-VCA-IgA）8.77 S/CO陽性，EB病毒早期抗原IgG抗體（EBV-EAD-IgG）5.36 S/CO，EBV-DNA 7.85×103copies/mL；上腹部增強CT示“肝脾腫大；肝內淋巴淤滯改變，肝胃韌帶、腸系膜及腹膜后淋巴結增多、增大”，再次予更昔洛韋250 mg，每12小時1次靜脈滴注抗病毒治療2周。左側頸部淋巴結活檢示：“淋巴組織增生，以濾泡間區增生為主，增生的細胞中等大小，核形不規則，免疫組化染色呈CD3（+）、CD3ε（+）、CD2（+）、CD5（+）、CD56（－）、TdT（－）、granzyme B（－）、Ki-67陽性率約為20 %；EBER原位雜交（+）（20 %）。PCR檢測未檢出TCR-γ基因重排。病理診斷為“EB病毒陽性T細胞淋巴增殖性疾病，A1級，即多形性組織學特征，多克隆性T細胞增生。”血生化示丙氨酸氨基轉移酶（ALT） 120 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST） 84 U/L。換用膦甲酸鈉3 g每日1次靜脈滴注、重組人干擾素α 2b 300萬U隔日皮下注射、潑尼松口服治療2周，患者體溫降至正常，咽部不適改善，頸部淋巴結明顯縮小，復查血常規WBC 2.76×109/L，N 0.40，L 0.38，M 0.02，EBVDNA＜1×103copies/mL，病情好轉出院，院外繼續干擾素治療。2年后隨訪發現患者因反復發熱于我院血液科先后行門冬酰胺酶+依托泊苷+地塞米松（LVD）、環磷酰胺+長春地辛+表阿霉素+潑尼松+吉西他濱（CHOPG）及“亞砷酸+干擾素+更昔洛韋”治療4個月，目前門診檢測EBVDNA為1.18×103copies/mL，無發熱等不適。

病例2 患者男性，31歲，因“反復發熱7個月余”入院。近7個月余無明顯誘因出現間歇發熱，體溫最高40 ℃，伴夜間盜汗。自患病以來體質量下降5 kg。19歲時曾患肺結核，已治愈。家族史無特殊。體檢：咽部充血，口腔內及會陰部見潰瘍，已干燥。雙側腹股溝可觸及數粒腫大淋巴結。入院后查血常規WBC 2.09×109/L，N 0.66，L 0.10，M 0.02，血沉 7.0 mm/h，肝功能ALT 64 U/L，AST 78 U/L， CRP 58.2 mg/L。EBV-VCA-IgA 4.34 S/CO（陽性），EBV-EAD-IgG 5.89S/CO（陽性），EBVDNA 1×103copies/mL，T細胞亞群百分比CD3 0.86↑，CD4 0.27↓，CD8 0.55↑，CD4/CD8 0.49↓。血清結核抗體陽性。腹部彩色多普勒超聲（彩超）提示“脾臟腫大”，淋巴結彩超示“雙側頜下及左側腹股溝區查見淋巴結，皮質稍增寬：反應性增生？”胸部CT示“左側腋窩部分淋巴結稍增大。”鼻咽部增強CT掃描示“鼻咽、口咽壁腫脹增厚”。鼻咽喉鏡檢查示“左鼻腔糜爛性改變”，病理活檢示“右下鼻甲黏膜慢性炎伴淋巴組織增生”。骨髓穿刺病理示“見一些中等大小核形不規則淋巴樣細胞呈灶性分布，并伴灶性及凝固性壞死，免疫組化染色：淋巴樣細胞呈CD3ε（+），CD20（－），CD56（－）、granzymeB（部分+）、CD30（－）；EBER1/2原位雜交（+），網狀纖維略有增加（+）。目前骨髓病變考慮：肉芽腫性炎伴壞死，不能排除結核可能；EB病毒陽性T細胞淋巴增殖性疾病待排”。腹股溝淋巴結活檢示“淋巴結結構大致存在，竇開放，有吞噬紅細胞現象，病理學診斷為EBV（+）T細胞性淋巴增殖性疾病（多型性，多克隆性）”，流式細胞學（FCM）分析：“異常NK細胞約占10 %”。予更昔洛韋250 mg靜脈滴注，每8小時1次，予退熱、升白細胞等對癥支持治療。住院期間復查WBC 1.72×109/L，N 0.73，L 0.22，M 0.05。患者仍間歇發熱，多波動于37～38 ℃。治療23 d后，患者癥狀較前稍好轉，要求自動出院返回當地醫院繼續治療。追蹤隨訪該患者失訪。

2　討論

CAEBV感染是一個臨床概念，病理學上表現為淋巴組織增殖性疾病。根據所感染的淋巴細胞類型，CAEBV感染分為T淋巴細胞型、NK淋巴細胞型和B淋巴細胞型。CAEBV的主要患病人群曾一度被認為是兒童及青少年，KIMURA等［2］一項調查研究顯示，發病的平均年齡為11.3歲。但近年符合CAEBV感染臨床診斷標準的成人患者病例報道越來越多。ARAI等［3］對23例成人CAEBV感染病例統計分析后發現87 %的患者中EBV主要侵及T淋巴細胞；而兒童患者多為T淋巴細胞和NK細胞受損。

CAEBV感染的臨床表現以類似傳染性單核細胞增多癥的癥狀為主，也可表現為貧血、血小板減少、全血細胞減少、肝功能異常、葡萄膜炎、口腔潰瘍、心肌炎、顱內基底節鈣化或皮膚損害（蚊叮超敏反應、牛痘樣水皰）等。少見癥狀包括廣泛性肌炎、肺動脈高壓等，常見于兒童及青少年患者［4-5］。CAEBV感染的臨床表現多樣化，需注意與成人Still's病、自身免疫性淋巴組織增生性綜合征、過敏性紫癜等鑒別［6-9］。以上2例患者均為成人，臨床表現以發熱為主，全身多處淋巴結腫大，其他系統癥狀并不典型，因此初期診斷較為困難。另有報道發現CAEBV感染還可能通過自身免疫機制引起小腦共濟失調［10］。

實驗室檢查，外周血EBV-DNA多大于102.5 copies/mL［11］。大多數患者表現出EBV相關抗體的明顯異常，研究發現T淋巴細胞型CAEBV感染患者比B淋巴細胞型CAEBV感染患者對溶解蛋白的抗體滴度更高［12］。但也有部分CAEBV感染患者抗VCA及抗EA抗體IgG并不完全升高，可能與免疫應答缺陷、個體差異及實驗室檢測方法差異等有關，故目前認為抗體滴度改變并非診斷所必需［3，13］。細胞因子如白介素（IL）-1β，IL-10，干擾素（IFN）-γ升高，被認為是引起CAEBV感染炎性癥狀中的重要因子［14-15］。其他包括肝功能異常（ALT、AST升高）、乳酸脫氫酶升高、羥丁酸脫氫酶升高、低白蛋白與高球蛋白血癥、血沉增快、鐵蛋白升高、血清膽固醇降低、高密度脂蛋白降低等［5，16-18］。本文報道的病例中T細胞亞群百分比異常，多為CD8升高。關注以上血液學變化有助于病情的判斷。另外有研究指出，在CAEBV 感染患者中，一些 EBV miRNAs，尤其是miR-BART2-5p、13 、 15，可能成為反映疾病嚴重程度或預后的分子標志［19］。骨髓活檢可見EBV陽性細胞浸潤、骨髓增生低下或噬血現象等［3，18，20］，淋巴結活檢可表現為反應性增生、CD3（+）細胞浸潤或細胞異型性［3］。通過原位雜交法檢測相關病理組織如淋巴結、皮損處，可發現存在EBV編碼RNA（EBV-encoded RNA，EBER）［18，21］，EBER被認為是可準確檢測和定位潛伏性EBV感染的最佳方法［22］。

目前多采用2005年OKANO等［11］修訂后的CAEBV感染診斷標準：①持續或復發性傳染性單核細胞增多癥樣癥狀，包括發熱、淋巴結腫大和肝脾腫大，同時伴其他系統的并發癥；②出現異常抗EBV抗體包括抗VCA抗體和抗EA抗體升高［EBV-VCA-IgG≥1∶640和EBV-EA-IgG≥ 1∶160；存在EBV-VCA-IgA和（或）EBV-EA-IgA］，和（或）檢測到受累組織EBV-DNA陽性；③慢性癥狀不能用其他疾病解釋。同時滿足以上3條才能診斷為CAEBV感染。修訂后的標準并不強調病程需≥6個月。由于個體差異等，部分患者的抗EBV抗體并不升高，提示血清EBV-DNA載量是更準確方便的實驗室指標。另外這一標準還推薦了檢測組織和外周血中的EB病毒DNA、RNA及組織病理學和免疫學等特殊實驗室方法。本次報道中2例患者EBV-DNA及EB病毒相關抗體均為陽性，但病例2 EBV-DNA載量不高，實驗室檢查中淋巴結或骨髓活檢病理診斷明確EBER陽性，臨床診斷考慮為CAEBV感染。因此在臨床診療中懷疑CAEBV感染而EBV-DNA或相關抗體證據不足時，應結合病理活檢綜合判斷。

CAEBV感染總體轉歸不良，尤其是成人型惡化程度較兒童型更為嚴重。KIMURA等［2］研究發現年齡大于8周歲預后不佳，T淋巴細胞型CAEBV感染較NK淋巴細胞型預后差。亞洲和拉丁美洲地區臨床上多發展為NK/T細胞淋巴瘤［23］，國內有最終進展為大B細胞淋巴瘤的少量報道［24］。另有報道嚴重CAEBV感染患者在B細胞淋巴瘤病史的基礎上再發T細胞淋巴增殖性疾病［25］。CAEBV患者病死率高與其嚴重并發癥也密切相關，包括間質性肺炎、多器官功能衰竭、淋巴組織細胞增生性噬血細胞綜合征等［2，26］。可以通過評估器官損害和觀測EBV載量來確定預后不良的程度［10，13，15，27］。

CAEBV感染臨床表現復雜多樣，患者出現慢性發熱時應關注該病可能，因慢性感染和免疫缺陷可能出現IgA甚至IgG陰性的情況，故測定EBVDNA尤為重要。迄今尚無CAEBV感染診治標準指南。臨床上嘗試過多種治療方案，效果非常有限。早期造血干細胞移植是目前公認的唯一有效治療方法，但其本身也有潛在風險，因為CAEBV感染患者發生器官移植相關并發癥的危險較高［28］，臨床需慎用。最近有研究指出，硼替佐米（bortezomib）及丙戊酸（valproic acid）2種藥物可能有治療作用［21］，其確切療效還需要進一步臨床試驗。

綜上所述，CAEBV感染由于臨床癥狀不典型，容易延誤診治，臨床醫師應提高對此病的認識，及早明確病因，長程監測EBV病毒活動情況，有助于及時治療及改善預后。

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Adult-onset chronic active Epstein-Barr virus infection: report of two cases and literature review

LIU Ying， ZHONG Cejun， HUANG Liang， Lü Xiaoju. （Center for Infectious Diseases， West China Hospital，Sichuan University， Chengdu 610041， China）

Objective To report two cases of adult-onset chronic active Epstein-Barr virus （CAEBV） infection， and review the relevant literature to improve the awareness of this disease. Methods The clinical data of 2 CAEBV patients were analyzed retrospectively. We also summarized the current understanding of CAEBV and described recent progress of CAEBV research. Results Two patients were diagnosed with CAEBV. The follow-up data showed that viral load was still detectable in one patient. The other patient lost to follow up. Conclusions The clinical presentations of CAEBV are diverse and nonspecific. The disease is progressive and more aggressive than the childhood-onset cases. The viral load in peripheral blood plays an important role in assessing patients' conditions and planning therapeutic strategies. Viral load combined with tissue biopsy is an effective way for early diagnosis of this disease.

Epstein-Barr virus infection； chronic； active infection； adult onset

·論著·

R373

A

1009-7708（2016）01-0041-04

10.16718/j.1009-7708.2016.01.009

四川大學華西醫院感染性疾病中心，成都 610041。

劉穎（1989—），女，碩士，醫師，主要從事感染性疾病的基礎與臨床研究。

呂曉菊，E-mail： lvxj3369@163.com。

2015-04-12

2015-07-10