中藥復(fù)方抗肝纖維化藥理作用研究進(jìn)展

李光全，黃奕雪，尹萍，桑秀秀，賀蘭芝，王家葵，柏兆方

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中藥復(fù)方抗肝纖維化藥理作用研究進(jìn)展

李光全1，2，黃奕雪2，尹萍2，桑秀秀2，賀蘭芝2，王家葵1，柏兆方2

［摘要］肝纖維化是廣泛存在于慢性肝病中以細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)量沉積為特征的損傷修復(fù)反應(yīng)，在全球具有較高發(fā)病率和病死率。在缺乏有效抗肝纖維化西藥的同時(shí)，許多行之有效的中藥復(fù)方逐漸得到了認(rèn)可。本文總結(jié)了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究的一些典型中藥復(fù)方，分別從活血化瘀、補(bǔ)益、清熱祛濕和疏肝健脾等4個(gè)方面進(jìn)行綜述。旨在方便研究者系統(tǒng)地了解抗肝纖維化中藥復(fù)方的研究進(jìn)展，為臨床組方以及抗肝纖維化藥物的進(jìn)一步研究提供一定參考。

［關(guān)鍵詞］中藥復(fù)方；肝纖維化；藥效；機(jī)制；綜述

［作者單位］1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 四川省中藥資源系統(tǒng)研究與開(kāi)發(fā)利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川 成都 611137；2.中國(guó)人民解放軍第三〇二醫(yī)院，北京 100039

論與應(yīng)用研究

Tel:15010166550 Email: liguangquan@163.com

肝纖維化是由各種慢性非自限性肝損傷產(chǎn)生的一種以細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)量沉積為特征的損傷修復(fù)反應(yīng)，其進(jìn)一步發(fā)展會(huì)逐步惡化為肝硬化，現(xiàn)已成為全球具有較高的發(fā)病率和病死率的疾病［1］。然而，臨床上迄今未有公認(rèn)確切有效的抗肝纖維化西藥。在缺乏有效抗肝纖維化西藥的同時(shí)，中藥復(fù)方近年來(lái)已逐漸成為國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)［2］。本文以主要功效分類(lèi)，分別從活血化瘀、補(bǔ)益、清熱祛濕、疏肝健脾等4方面綜述了近年來(lái)抗肝纖維化中藥復(fù)方。以期為抗肝纖藥物的臨床組方以及實(shí)驗(yàn)研究提供借鑒和參考。

1　活血化瘀類(lèi)

漢丹肝樂(lè)具有活血化瘀，通絡(luò)軟堅(jiān)的功效。程明亮等［7］臨床研究發(fā)現(xiàn)該藥可改善乙型肝炎所致肝纖患者臨床癥狀。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)該藥對(duì)CCl4［8］，豬血清［9］，膽總管結(jié)扎［10］等原因所致肝纖維化均有顯著的療效。胡曉霞等［11］還發(fā)現(xiàn)該藥可通過(guò)抑制PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)HSC的凋亡來(lái)發(fā)揮抗肝纖維化的作用。

復(fù)方861合劑是由丹參、黃芪、雞血藤等組成。尹珊珊［12］等臨床研究發(fā)現(xiàn)該藥能顯著逆轉(zhuǎn)乙肝病毒所致肝纖的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)DMN［13］、人血白蛋白［14］等的因素所致肝纖維化也有逆轉(zhuǎn)效果。此外細(xì)胞水平的研究［15，16］證實(shí)，復(fù)方861合劑可抑制HSC的增殖，促進(jìn)其凋亡，并可通過(guò)調(diào)控MMP-1、TIMP-1的表達(dá)來(lái)抑制COLⅢ和 TGF-β1的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制膠原合成。

肝復(fù)康由丹參、黃芪、當(dāng)歸等中藥組成。徐婷婷等［17］研究肝復(fù)康對(duì)CCl4誘導(dǎo)的肝毒性肝纖維化大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)該藥可顯著降低大鼠肝纖指標(biāo)，并顯著下調(diào)MMP-2 和TIMP-1的表達(dá)。此后，張彩華等［18］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)該藥能通過(guò)抑制星狀細(xì)胞的增值和膠原合成，同時(shí)下調(diào)Wnt/β-catenin信號(hào)通路來(lái)產(chǎn)生抗肝纖維化作用。

除此之外，補(bǔ)中益氣湯、人參養(yǎng)榮湯、柔肝抑纖飲等中藥復(fù)方抗肝纖維化效果也在臨床、動(dòng)物或細(xì)胞水平得以驗(yàn)證。

2　補(bǔ)益類(lèi)

壯肝逐瘀煎具有補(bǔ)益臟器、祛瘀解毒的功效。林壽寧等［19］采用四氯化碳復(fù)合因素誘導(dǎo)大鼠肝纖維化，發(fā)現(xiàn)該藥可通過(guò)調(diào)控TGF-β1、TβRⅠ/Ⅱ、Smad3、Smad4、Smad7的表達(dá)來(lái)治療肝纖維化。此外，在該藥基礎(chǔ)上經(jīng)模糊數(shù)學(xué)優(yōu)化而成的柔肝化纖顆粒也表現(xiàn)出較好的抗肝纖效果［20］。

扶正化瘀方（又名319方）由蟲(chóng)草菌絲、松黃、丹參及桃仁等6味藥物組成。劉成海［21］發(fā)現(xiàn)該方能下調(diào)肝星狀細(xì)胞Ⅰ型前膠原及 TGF-β1 mRNA 表達(dá)，并抑制肝星狀細(xì)胞活化。K.F. Cheung等［22］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為該方可通過(guò)下調(diào)TIMP-1，PDGF-B和PDGF-Rβ的表達(dá)進(jìn)而抑制PDGF-Rβ和TGF-β1蛋白的合成產(chǎn)生肝纖維化作用。臨床研究［23］亦發(fā)現(xiàn)，該方對(duì)慢性肝炎所致肝纖維化也具有良好的治療效果。

安絡(luò)化纖丸具有健脾養(yǎng)肝、涼血活血、軟堅(jiān)散結(jié)、化瘀生新等功效。王堂明等［24］發(fā)現(xiàn)安絡(luò)化纖丸對(duì)慢性乙型肝炎、肝炎肝硬化患者血清肝纖維化指標(biāo)有降低作用。姜冬冬等［25］研究發(fā)現(xiàn)安絡(luò)化纖丸對(duì)CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化具有良好的治療作用，其作用機(jī)制可能與降低肝組織TIMP-1 濃度以及血清HA、LN、PCⅢ、COLⅣ水平有關(guān)。

復(fù)方鱉甲軟肝片具有益氣養(yǎng)血，軟堅(jiān)散結(jié)，化瘀解毒等功效。于紅等［26］發(fā)現(xiàn)該藥能顯著降低乙型肝炎患者血清中HA、LN、PCⅢ、COLⅣ四項(xiàng)指標(biāo)含量。Feng-Rui Yang等［27］將該藥作用于CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠，再次證明了該藥對(duì)肝纖維化的治療作用，并在動(dòng)物和細(xì)胞水平證實(shí)其抗肝纖維化效果是通過(guò)抑制TGF-β-Smad信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生的。

此外，其他一些補(bǔ)益類(lèi)中藥復(fù)方，如強(qiáng)肝軟堅(jiān)方、健脾軟肝方、玉屏風(fēng)散、一貫煎等，也在臨床或?qū)嶒?yàn)被證明具有抗肝纖維化作用。

3　清熱祛濕類(lèi)

茵陳蒿湯為最典型的清熱祛濕類(lèi)方劑之一，為治療濕熱黃疸之常用方。IsaoSakaida等［28］發(fā)現(xiàn)該藥能通過(guò)抑制肝星狀細(xì)胞的活性來(lái)治療蛋氨酸-膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化。MieInao等［29］在CCl4以及豬血清誘導(dǎo)的肝纖維化動(dòng)物水平證實(shí)該藥抗肝纖維化作用。曹紅燕等［30］發(fā)現(xiàn)該藥可改善DMN誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化，并證實(shí)其抗肝纖機(jī)制可能與調(diào)控KCs，抑制相關(guān)炎癥因子的釋放，同時(shí)參與調(diào)控MAPK通路有關(guān)。

玉杖丹由金錢(qián)草、虎杖、郁金等中藥組成，具有除濕退黃，通淋排石等功效。Yun-XiaoZhou等［31］在CCl4所致肝纖維化大鼠上發(fā)現(xiàn)玉杖顯著降低了肝纖血清指標(biāo)以及TGF-β1和α-SMA的水平。

復(fù)方六月青，又稱(chēng)復(fù)方六月雪，具有清熱解毒、利濕退黃的功效。XingLin等［32］發(fā)現(xiàn)該藥能顯著緩解CCl4所致肝損傷和肝纖維化。并證實(shí)該藥能顯著減輕脂質(zhì)過(guò)氧化，能通過(guò)調(diào)節(jié)TIMP-1和MMP-2來(lái)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，通過(guò)下調(diào)bcl-2mRNA以及a-SMA和TGF-b1蛋白的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)HSC凋亡。

清香散功善清熱祛濕，化瘀扶正消積。文彬等［33］發(fā)現(xiàn)清香散可有效防治復(fù)合因素所致大鼠肝纖維化，且其作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制TGF-β1及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smad4的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。此外，作者還在臨床研究［34］中發(fā)現(xiàn)該方能有效降低肝纖患者血清ALT、AST、TBil和肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)水平。

除此之外，虎金顆粒、軟肝抗纖方等中藥復(fù)方也被報(bào)道認(rèn)為具有很好的抗肝纖維化效果。

4　疏肝健脾類(lèi)

小柴胡湯功擅和解少陽(yáng)，內(nèi)瀉熱結(jié)。Shimizu I.等［35］在豬血清和DMN所致肝纖維化大鼠以及細(xì)胞等多個(gè)水平證實(shí)該藥可通過(guò)抑制肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)來(lái)起到治療肝纖維化的作用。Ming-Ho Chen等［36］在膽管結(jié)扎肝纖維化大鼠模型上發(fā)現(xiàn)小柴胡湯可劑量依賴(lài)性的調(diào)節(jié)TGF-β1、PDGF、IL-β和TNF-α等因子，發(fā)揮抗肝纖維化效果。此外，陳丹丹等［37］發(fā)現(xiàn)小柴胡湯治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效確切，且療效優(yōu)于大黃蟲(chóng)丸。

四逆散能透邪解郁，疏肝理脾。孫守才等［38］在原方基礎(chǔ)上加入丹參、黃芪、冬蟲(chóng)草、桃仁等藥組成加味四逆散，經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)該藥能明顯緩解肝纖維化程度。王付等［39］在原方基礎(chǔ)上加入人參、白術(shù)、茯苓、鱉甲、穿山甲等，組成四逆散加味方，發(fā)現(xiàn)該藥能明顯緩解豬血清所致大鼠肝纖維化。

5　討論

肝纖維化相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)的“脅痛”“黃疸”“鼓脹”“痞塊”“積聚”“癥瘕”等概念。“濕熱”“疫毒”“痰瘀”“肝郁”“正虛”“血瘀”常被強(qiáng)調(diào)為其病因病機(jī)。故中醫(yī)藥抗肝纖維化方法多體現(xiàn)在活血化瘀、補(bǔ)益臟器、清熱祛濕、疏肝健脾上。因此，本文分別從活血化瘀、補(bǔ)益、清熱祛濕、疏肝健脾4個(gè)方面綜述了中外報(bào)道的一些典型復(fù)方。然而，由于肝纖維化病因病機(jī)復(fù)雜，臨床組方時(shí)常會(huì)基于不同病證考慮，運(yùn)用多種不同藥物來(lái)發(fā)揮多重治療效果。故，抗肝纖維化中藥復(fù)方往往具有不同功效。正因?yàn)榇耍疚拿恳还πь?lèi)別所列的這些藥物只是一個(gè)相對(duì)的分類(lèi)，并非僅有這個(gè)絕對(duì)的單一功效。比如，補(bǔ)益類(lèi)項(xiàng)下的健脾軟肝方，不僅具有補(bǔ)益功效還有活血化瘀的作用；清熱祛濕類(lèi)項(xiàng)下的虎金顆粒不僅具有清熱祛濕的作用，還兼具活血化瘀、疏肝健脾的功效。本文通過(guò)這樣的分類(lèi)綜述，意在方便讀者對(duì)抗肝纖維化中藥復(fù)方的系統(tǒng)認(rèn)識(shí)，為醫(yī)學(xué)工作者臨床組方以及藥學(xué)工作者抗肝纖維化藥物的進(jìn)一步研究提供一定參考。

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（責(zé)任編輯：蔣淼）

Review of the pharmacology of traditional Chinese medicine compounds in the treatment of liver fibrosis

LI Guang-quan1，2， HUANG Yi-xue2， YIN Ping2， SANG Xiu-xiu2， HE Lan-zhi2， WANG Jia-kui1， BAI Zhao-fang2//（1. School of Pharmacy，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine； Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine， Ministry of Education； National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research， Development and Utilization of Chinese Medicine Resources， Chengdu 611137， Sichuan； 2.302 Military Hospital of china， Beijing 100039， China）

［Abstract］Liver fibrosis is an excessive wound-healing response that is characterized by an increased deposition and altered composition of extracellular matrix in the liver. It is widely exist in chronic liver disease and results in very high morbidity and mortality in the world. However， specific anti-fibrotic drugs that are approved for the treatment of liver fibrosis remain limited in the western countries. In contrast to the lack of anti-fibrotic drugs in western medicine， there is accumulating evidence supporting the beneficial effects of traditional Chinese medicine compounds for the treatment of liver fibrosis. In this paper， we reviews the research advances of Chinese medicine compounds for the treatment of liver fibrosis from 4 aspects as blood-activating and stasisdissolving， restorative， expelling heat-dehygrosis， and relieving liver and reinforcing spleen. In this review， we aimed to provide some value in the study of prescription design in clinic， as well as the experimental study of anti-fibrotic medicine.

［Key words］Chinese medicine compounds； liver fibrosis； effects； mechanisms； review

［中圖分類(lèi)號(hào)］R 284.

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1674-926X（2016）02-029-04

［基金項(xiàng)目］國(guó) 家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81503350）

［作者簡(jiǎn)介］李 光全（1986-），男，碩士，研究方向：中藥理

［通訊作者］柏 兆方（1982-），男，博士，助理研究員，研究方向：中藥藥理研究

［收稿日期Tel:010-66933252 Email: baizf2008@hotmail.com］2015-10-08