宮頸微小偏離型腺癌的診治進展

姚 廣,李玉蓮,趙 娜,謝占玲,李 丹,王碧航,劉愛民*

(1.吉林大學第二醫院 婦產科，吉林 長春130041；2.長春市婦產醫院 婦產科，吉林 長春130042)

?

*通訊作者

宮頸微小偏離型腺癌的診治進展

姚 廣1,李玉蓮2,趙 娜2,謝占玲1,李 丹1,王碧航1,劉愛民1*

(1.吉林大學第二醫院 婦產科，吉林 長春130041；2.長春市婦產醫院 婦產科，吉林 長春130042)

宮頸微小偏離型腺癌(Minimal deviation adenocarcinoma)簡稱MDA，又稱為惡性腺癌，是發生于子宮頸的一種極高度分化的腺癌[1]，在臨床中容易漏診和誤診，而且大多數的病例是源于術后的病理診斷才得以確診的，因而很難在準確診斷前進行準確治療。由于誤診率和漏診率均高而使MDA越來越受到人們的重視，本文就MDA的診斷與治療的進展進行相關的綜述。

MDA最初是由Gusserow在1870年所提出的[2]，世界衛生組織將MDA定義為分化良好的、而且子宮頸成小葉狀增生、但是具有腺癌特征的惡性腫瘤[3]。此類腺癌大約占子宮頸惡性腺瘤的1%，由于其腫瘤中大多數腺體與正常腺體非常相似，細胞學檢查和組織活檢等病理檢查手段很難發現，所以在準確治療前很難進行診斷[4]。當MDA極高度分化時細胞向胃型上皮細胞分化，而且與人乳頭瘤狀病毒(HPV)的感染沒有相關性，這類腫瘤的預后比單純由HPV感染引起的腫瘤的預后要差[5]，所以不能用HPV疫苗來預防MDA的發生[6]。

MDA的主要臨床表現是陰道水樣或粘液樣分泌物增多以及陰道的不規則出血，同時伴隨有宮頸的肥大[7]。陰道分泌物增多的同時會引起低鈉血癥[8]。在Hirai等報道的所有病例中均有陰道粘液樣分泌物增多[9]，在Ki等報道的四個病例中，其中兩例陰道水樣或粘液樣分泌物增多，一例表現為陰道的不規則出血，另外一例表現為陰道分泌物增多以及陰道的不規則出血[10]。Hino也指出MDA患者會出現生殖道的異常出血及水樣分泌物的增多[11]。婦科檢查常顯示宮頸肥大、糜爛樣改變、質地變硬，整個宮頸成桶狀，有時可以發現有腫瘤結節[12]，臨床上容易誤診為慢性子宮頸炎。

MDA通過組織病理很難診斷，因為其在臨床表現及組織病理中與子宮頸小葉狀增生有很大的相似性，所以子宮頸內膜的小葉狀增生可能是MDA的前期征兆[13]，而且有研究表明子宮內膜的小葉狀增生、宮頸微小偏離型腺癌以及惡性腺癌三者在組織學之間有著很大相似性，并且免疫組化STK11陽性進一步支持三者之間有著緊密的聯系[14]。單克隆分析研究表明STK11基因突變可引起宮頸小葉狀增生向MDA轉變[15]。

MDA常用的影像學檢查方法有核磁共振(MRI)和超聲等，雖然很難早期進行準確診斷但仍然是重要的檢查手段[16]，胃型上皮細胞腺癌是MDA的高度分化類型，MRI對該類腺癌的診斷有著重要價值，同時也能發現該類腺癌與宮頸小葉狀增生有相關性[17]。在一項研究中表明MRI可診斷出(24/26，92%)的宮頸小葉狀增生患者，可診斷出(5/5，100%)的MDA的患者，因而MRI可提高對MDA診斷的準確率[18]，尤其是T1WI可以更細節地顯示出MDA的特點，同時結合組織活檢也能提高對其的診斷率[19]。Park等[20]報道稱在MDA的病例中超聲可以觀察宮頸大小、病變部位以及病變的特點，尤其是彩色多普勒對多腔的固體性病變的腺癌可以提高診斷。

在相關研究中免疫組化可更有效準確地診斷MDA，也可與其他女性生殖道惡性腫瘤鑒別診斷[21]。有報道稱若出現相應的臨床表現時應考慮MDA，免疫組化檢查中p53(+)，ki67/50(+)以及CA125(-)可以輔助診斷MDA，但是腫瘤標志物CEA對MDA和其他宮頸腺癌沒有統計學意義[22]。Yao T[23]也認為Ki67的標記指數以及p53和c-erB-2蛋白的過度表達可在MDA患者中表現出來。miRNAs，Notch1和Notch2在正常增殖的宮頸組織與MDA中的表達有所差別，miR-34b-5p，Notch1和Notch2可能是MDA的致瘤基因[24]。

MDA的治療如同其他腺癌一樣，對化療和放療的敏感性較差，主要以外科根治手術干預為主要手段，Ki EY報道有患者進行的簡單的子宮切除，還有患者進行的是子宮及雙側附件切除術[22]。Zeng SY指出宮頸切除、子宮切除、宮頸冷刀錐形切除術的選擇應根據患者術后危險因素大小的影響而給予相應的治療[25]。Lim KT認為沒有任何輔助治療的外科根治手術治療是最基本的治療手段，當然可以以放化療結合、以放療為主、以化療為主等三種輔助治療方式[16]，由于對早期MDA的診斷率較低，外科手術治療效果有限，通常在手術治療后聯合放療和化療等輔助治療的方式[7]。

MDA的預后受到早期診斷率、臨床階段以及外科手術指征等多種因素的影響，伴隨有STK11突變的MDA患者的預后會更差[26]。也有學者指出MDA的生物學侵襲行為和抗藥性也使得預后較差[11]。目前對MDA報道的病例有限和臨床隨訪的欠缺使得MDA的預后會比預期差[19]。總之由于MDA分化程度高、惡性程度較低、臨床癥狀特異性較小，較容易誤診和漏診，所以早期診斷和系統的以外科手術為主的治療可以使預后更好[7]。

MDA是在臨床上比較罕見的而且容易誤診的腫瘤，較為成熟的篩查和診斷標準尚未正式建立，臨床上主要以組織病理、MRI以及免疫組化相互結合為主要診斷手段，因而很難進行早期準確治療。治療主要以根治性手術治療為主要方式，同時應用輔助放療、化療等治療。總之當患者出現陰道分泌物增多或不規則出血等相應的臨床表現，當肉眼所見和客觀檢查不相符時，應選擇陰道鏡檢查，必要得活檢、頸管搔刮、診斷性錐切，及時進行超聲、MRI、免疫組化等，必要時進行基因的檢測。

[1]Semczuk A,Tomaszewski J,Gogacz M.et al.Well-differentiated mucinous uterine adenocarcinoma predominantly diagnosed as adenoma malignum:a case report with an immunohistochemical analysis[J].Int J Clin Exp Pathol,2015,8(6):7600.

[2]Gusserow ALS.Ueber sarcome des uterus[J].Arch Gynakol,1870,1:240.

[3]Wells M,Ostor AG,Crum CP.et al.Tumors of the uterine cervix:epithelial tumors.In:Tavasso eli FA,Devilee P,editors.Tumors of the breast and female genital organs,World Organization Classification of Tumors[M].Lyon:IARC Press, 2003,262-79.

[4]Nishii Y,Fukuda T,Imai K,et al .Minimal deviation mucinous adenocarcinoma of the uterine cervix that proved difficult to differentiate from endometrial cancer:A case report[J].Oncol Lett,2014,8(6):2481.

[5]Karamurzin YS.Gastric-type Endocervical Adenocarcinoma:An Aggressive Tumor With Unusual Metastatic Patterns and Poor Prognosis[J].Am J Surg Pathol,2015,39(11):1449.

[6]Mikami Y.Endocervical glandular lesions exhibiting gastric differentiation:an emerging spectrum of benign,premalignant,and malig-nant lesions[J].Adv Anat Pathol,2013,20:227e37.

[7]Zhu L,Yi X,Lin B.,et al.clinicopathological and immunohistochemical study of minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix[J].Med Hypotheses,2013,80(5):643.

[8]Mills KE,Shuen P,et al.Obstet Gynaecol Can.Adenoma Malignum Presenting With Profound Hyponatremia,2015,37(7):624.

[9]Hirai Y,Takeshima N,Haga A,et al.A clinicocytopathologic study of adenoma malignum of the uterine cervix[J].Gynecol Oncol,1998,70:219e23.

[10]Ki EY,Byun SW,Park JS,et al .Adenoma malignum of the uterine cervix:report of four cases[J].World J Surg Oncol,2013,11:168.

[11]Hino M,Yamaguchi K,Abiko K,et al.Magnetic resonance imaging findings and prognosis of gastric-type mucinous adenocarcinoma (minimal deviation adenocarcinoma or adenoma malignum of the uterine corpus:Two case reports[J].Mol Clin Oncol,2016,4(5):699.

[12]周 睿.宮頸微小偏離型腺癌臨床病理觀察[J].中國醫學創新,2009,20:54.

[13]Sugihara T,Nakagawa S,Sasajima Y,et al.Case of minimal deviation adenocarcinoma:possible clinical link to lobular endocervical glandular hyperplasia as its origin[J].J Obstet Gynaecol Res,2015,41(3):483.

[14]Kobayashi Y,Masuda K,Kimura T,et al .A tumor of the uterine cervix with a complex histology in a Peutz-Jeghers syndrome patient with genomic deletion of the STK11 exon 1 region[J].Future Oncol,2014,10(2):171.

[15]Takatsu A,Miyamoto T,Fuseya C.,et al.Clonality analysis suggests that STK11 gene mutations are involved in progression of lobular endocervical glandular hyperplasia (LEGH) to minimal deviation adenocarcinoma (MDA)[J].Virchows Arch,2013,462(6):645.

[16]Lim KT,Lee IH,Kim TJ,et al .Adenoma malignum of the uterine cervix:clinicopathologic analysis of 18 cases[J].Kaohsiung J Med Sci,2012,28:161e4.

[17]Tsuboyama T,Yamamoto K,Nakai G,et al .A case of gastric-type adenocarcinoma of the uterine cervix associated with lobular endocervical glandular hyperplasia:radiologic-pathologic correlation[J].Abdom Imaging,2015,40(3):459.

[18]Takatsu A,Shiozawa T,Miyamoto T,et al .Preoperative differential diagnosis of minimal deviation adenocarcinoma and lobular endocervical glandular hyperplasia of the uterine cervix:a multicenter study of clinicopathology and magnetic resonance imaging findings[J].Int J Gynecol Cancer,2011,21(7):1287.

[19]Guo F,Hu Y,Xu X,et al.Diagnostic challenges in minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix:A report of two cases and review of the literature[J].Mol Clin Oncol，2013,1:833.

[20]Park SB,Moon MH,Hong SR,et al.Ultrasound Obstet Gynecol,2011,38(6):716.

[21]Chen YP,Ho SP,Liou WS.et al.Minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix[J].Taiwan J Obstet Gynecol,2015,54(4):447.

[22]Zhu L,Yi X,Lin B,et al .A clinicopathological and immunohistochemical study of minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix[J].Med Hypotheses,2013,80(5):643.

[23]Yao T,Utsunomiya T,Oya M,et al.Extremely well-differentiated adenocarcinoma of the stomach:clinicopathological and immunohistochemical features[J].World J Gastroenterol,2006,28;12(16):2510.

[24]Lee H,Kim KR,Cho NH,et al .Gynecological Pathology Study Group of the Korean Society of Pathologists.MicroRNA expression profiling and Notch1 and Notch2 expression in minimal deviation adenocarcinoma of uterine cervix[J].World J Surg Oncol,2014,8(12):334.

[25]Zeng SY,Zhong ML,Liang MR,et al.Study on the clinicopathologic features of 88 cases with mucinous cervical adenocarcinoma Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi,2013,48(8):602.

[26]Enomoto Takayuki,Kuragaki Chie,et al.Mutations in the STK11 gene characterize minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix[J].Lab Invest,2003,83:35.

1007-4287(2016)11-1968-03

2015-12-21)