特發性肺纖維化的中西醫多維要素評價指標研究進展*

張　一，董春英，余學慶

(1.河南中醫學院2014級碩士研究生，河南 鄭州 450046; 2.河南中醫學院第一附屬醫院，河南 鄭州 450000)

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·綜述·

特發性肺纖維化的中西醫多維要素評價指標研究進展*

張一1，董春英1，余學慶2

(1.河南中醫學院2014級碩士研究生，河南 鄭州 450046; 2.河南中醫學院第一附屬醫院，河南 鄭州 450000)

特發性肺纖維化患病率逐年增高，病死率、致殘率高，疾病負擔較重，為重大疑難疾病。目前,針對該病療效評價指標的研究眾多，但缺乏統一認識，可信度較低，給后續中西醫治療及研究帶來了不利影響。通過查閱相關文獻，針對目前特發性肺纖維化主要療效指標的研究進展進行綜述，為完善該病的結局評價提供依據。

特發性肺纖維化；多維要素；評價指標；綜述

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 是進行性纖維性間質性肺炎的一個特殊類型，原因不明，主要發生于年齡較大的成年人，局限于肺部且合并組織學和/或影像學的普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)改變[1]。該病發病率為17.4/10萬[2]，預后差，進展迅速，診斷后中位生存期為2.5～3.5 a[3]，是嚴重危害公眾健康的重大疾病。近年現代醫學治療該病多采用尼達尼布、糖皮質激素聯合硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸、華法林鈉、吡啡尼酮、波生坦、西地那非、伊馬替尼等，除了吡啡尼酮、尼達尼布對生存質量有一定改善，且2015特發性肺纖維化ATS/ERS國際指南由弱不推薦改為弱推薦，其他藥物均未提示能改善癥狀及預后，難以有效阻止IPF肺功能的下降和疾病的持續進展，指南均不推薦使用[1]。近30年來，IPF的患病率持續增高，致殘率和由此而引起的社會負擔不斷上升，成為重大的公共衛生問題。

中醫學在肺纖維化的研究方面取得了一定進展，特別是對驗藥、驗方及驗藥提取物防治肺纖維化的療效機制有了進一步研究[4]。然而，目前國內對中醫藥治療IPF缺乏統一認識，尚未確立有公信力的療效評價指標，使中醫藥辨證治療的優勢得不到充分體現。因此，衡量多維性因素，著重選擇客觀性的量化指標，建立包括西醫疾病、中醫證候及生活質量(quality of life，QOL)等關鍵因素的療效評價體系極為重要。筆者查閱相關文獻，將特發性肺纖維化的中西醫多維要素評價指標研究進展綜述如下，以期為后續研究提供依據。

1　現代醫學疾病評價指標

1.1急性加重次數

IPF患者疾病過程中突然出現的、難以預測的臨床急劇惡化稱為特發性肺纖維化急性加重(acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF)[5]。AE-IPF進展迅速，病情兇險，死亡率高。有文獻[6]報道：AE-IPF住院期間病死率高達80% 左右，1 a病死率100%。臨床引起AE-IPF的因素較多，己引起國內外臨床醫師及研究者的廣泛關注[7-9]。現階段對該病的發病機制尚無明確認識[10]，且無有效的臨床治療措施，因此，對AE-IPF的預防顯得尤為重要。

1.2肺功能

肺功能指標作為IPF的常規檢測指標越來越受到重視[11]。臨床數據[12]表明：基線肺功能與IPF患者生存率有很大關聯，彌散功能低于預測值40%的IPF患者死亡率高，而用力肺活量絕對值下降10%或彌散功能絕對值下降15%更可以作為死亡的替代指標。肺功能檢查易受到多種因素的影響，臨床應結合影像學檢查來評估IPF的進展及療效。

1.3肺高分辨率CT(HRCT)

HRCT采集的圖像可以準確顯示與其標本相似的形態學變化及肺組織的細微結構。《2011特發性肺纖維化ATS/ERS國際指南》將關于IPF的定義特別加入了UIP的影像學特點，認為HRCT表現為典型的UIP時便可診斷為IPF。HRCT顯示的磨玻璃影、蜂窩影是患者預后的可靠評估標準，且這些影像學的異常表現會出現在肺功能發生異常之前[13-14]。Best A C等[15]臨床試驗結果證實：CT可以作為判斷IPF預后的獨立預測指標，連續地CT評價可能顯示患者的疾病進展情況。由此可見，CT對于IPF具有較高的敏感性與特異性，對于該病的及時準確診斷、隨訪治療具有重要意義。Kjetil Ask 等[16]研究結果提示：可通過 CT 檢查評估藥物治療 IPF 的療效。HRCT也被用來評估 IPF的 預后[17]，其表現出的纖維化積分、支氣管牽拉是預后強預測因子。

1.46 min步行距離試驗(6-minute walk test，6 MWT)

6 MWT是一種方法簡單、易于臨床操作的運動試驗，可在平坦的地面上劃定出固定距離,受試者左食指夾帶小型動脈血氧檢測器在其間往返行走，步行速度可根據受試者的體能自由決定，若患者體力不支可中斷測試或休息；6 min后，觀察人員根據患者所走距離、血氧飽和度(SPO2)值進行評估。最新研究[18]認為：臨床試驗中6MWT能可信、有效、敏感地評估IPF嚴重程度，24周6 MWD下降50 m預測1 a死亡風險增加4倍。6 MWT中最低SpO2是評估IPF呼吸困難程度良好指標之一[19-20]。

1.5KL-6

日本學者河野等[21-23]于1985年發現：KL-6 (krebs.von den lungen-6)是分布在II型肺泡上皮細胞等部位的一種分子量超過100萬以上的糖蛋白；與健康受試者及其他呼吸系統疾病相比，間質性肺疾病患者血清KL-6水平顯著升高，疾病活動時尤為明顯。目前，此項檢查已被日本厚生省(衛生部)指定為確診間質性肺炎的必須項目，在間質性肺疾病的診斷及鑒別診斷中具有積極的臨床意義。有學者[24]推薦將血清KL-6的改變作為某些間質性肺炎患者臨床療效的評價指標。日本學者谷嘉孝曾評估了KL-6對于特發性間質性肺炎病例是否活動的診斷價值，研究顯示：KL-6值為1 500 U/mL時針對鑒別疾病是否活動意義最大。

1.6表面活性劑脫輔基蛋白A(SP-A)、表面活性劑脫輔基蛋白D(SP-D)

SP-A、SP-D作為肺泡 Ⅱ 型上皮細胞分泌自產的專屬肺脹的臟器特異性標志物，能降低在肺的氣-液界面的表面張力，使肺在吸氣時易于擴張并防止呼氣時塌陷,在早期發現、診斷IPF方面具有特異性。國內有關研究[25]通過檢測患者外周血中SP-A、SP-D的表達水平，聯合HRCT，可以準確判斷IPF的發生、發展，以及在一定程度上預測預后。IPF 患者血清 SP-A 水平明顯偏高，且每升高 49 μg/L，死亡率升高 3.3 倍[26]。與病情穩定的病例相比，IPF加重和死亡的病例SP-A在肺組織中的表達顯著減低[27]。因此，血清 SP-A 升高、肺組織 SP-A 下降可增加死亡風險。與此同時，IPF患者血清SP-D水平也顯著高于健康人和其他間質性肺疾病患者[28]。

2　中醫證候評價指標

通過對2006—2016年知網、萬方數據庫的檢索，收集病例報道、研究報告(不包括個案報道、護理及動物實驗)，共整理出117篇中醫學關于IPF研究進展的文章,其中體現中醫特色的的療效性指標主要囊括：咳嗽咳痰(23篇)、喘息(12篇)、乏力(7篇)、自汗(5 篇)、舌(6 篇)、脈(5 篇)等[29]。IPF可歸為中醫學“肺痿”“肺痹”范疇[30]，病機為肺燥津虧、肺氣虛冷[31]。肺間質纖維化以咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘等為主要癥狀，以乏力、口唇紫紺、腰膝酸軟、面色晦暗、納眠差等為兼癥[32]。

2.1主要癥候

①咳嗽，是呼吸系統疾病的常見癥狀，同時也是中醫學觀察IPF患者病情變化的重要療效評價指標。IPF患者所出現的持續性、頑固性咳嗽給患者的活動能力乃至生存質量都有較大影響。《素問》曰：“五臟六腑皆令人咳，非獨肺也。”中醫學通過咳嗽及其性質、時間、頻率進行辨證，從而對患者的病位、病性有更加深刻的認識[33]。②痰，主要是指患者咳出的“有形之痰”。通過觀察痰色、痰質、痰量對了解肺、脾、腎3臟的狀態、判斷證候分型都具有重要意義[34]。③呼吸狀態，通過判斷呼吸狀態(喘息、短氣、喘促、喘脫等)、望呼吸(頻率、強弱粗細、清濁等)，可大致判斷患者呼吸困難程度，對于IPF患者的辨證論治、了解疾病的內外虛實具有重要的臨床意義[35]。

2.2次要癥狀

作為次癥的乏力、口唇紫紺、腰膝酸軟、面色晦暗、納眠差等，對于評判疾病轉歸具有重要意義，也是中醫辨證治療的重要參考指標。

3　生活生命質量評價指標(QOL指標)

IPF患者以難以改善的進行性呼吸困難、活動能力下降為臨床表現，這無疑給患者的身心產生很大的痛苦與負擔，極大降低了患者的生存質量。張纖難等[36]認為：隨著醫學模式與疾病譜的變化，傳統指標用來評價患者的健康狀態或療效存在一定局限性，臨床應結合患者所發生的任何細微變化進行評價，以明確治療效果。此也為觀察IPF患者生存質量及心理變化的研究提供了依據。目前，國內外常采用以下量表作為評價生活質量的工具。

3.1普適性量表

此類量表具有很強的普適性，通過QOL積分的變化評價療效，但缺乏敏感性。WHO生活質量評估量表(world health organization quality of life，WHOQOL)、醫學結局調查(the MOS item short from health survey，SF-36)是其常用量表。李俊等[37]通過研究證實：SF-36量表在國內人群中具有良好的信度、效度和反應度，可以用來評價國人的生存質量，能夠作為評價QOL的可靠工具。De Vries J等[38]運用WHOQOL-100量表分別對IPF患者和健康人的生活質量進行評價，發現IPF患者在生理和獨立性方面均明顯低于正常人。

3.2特異性量表

這類量表特異性高，被用于特定人群及疾病，具有代表性的量表有特發性肺纖維化特異性量表(a tool to asses quality of life in IPF，ATAQ-PF)、圣喬治呼吸問卷的IPF專用版(IPF-specific version of the SGRQ，SGRQ-Ⅰ)等。ATAQ-IPF是由wigris J J等[39]于2010年研制，量表包含74項條目、13個 維度，通過詢問患者的觀點來形成問卷框架，來確保其內容效度及內部一致性，實踐證明其評價結果與DLCO%、FVC%和6MWD之間具有顯著相關性。SGRQ-I是由Yorke J等[40]于2010年研制發表，是圣喬治呼吸問卷的IPF專用版，著重觀察癥狀、活動和日常生活的影響3個領域，包含34個條目。

此外，國內學者如潘瑞麗等[41]、馬洪明等[42]對國外IPF生存質量量表進行引進及漢化，并根據國內外差異調整量表內容，收到了讓人滿意的成果。

4　問題與思考

總之，隨著IPF研究的進展，特發性肺纖維化療效評估指標如HRCT、肺功能、SGRQ量表、6 MWT等都具有敏感高、操作性強、創傷小等特點，為進一步研究奠定了基礎。目前，中醫辨證治療IPF的臨床試驗卻鮮有報道。傳統中醫療效評價指標過度依賴于主觀性的判斷，難以形成統一認識。中醫研究盲目采用現代醫學的療效評價，適用性、準確性差，難以體現中醫藥的優勢，對IPF的防治及中醫藥的推廣均產生了不利的影響。建立多維療效評價指標體系，應該重視中醫癥的變化(如舌、脈、痰色等)，建立中醫PRO(patient report outcome)量表，以科學的評定方法體現中醫優勢；確保中醫臨床療效評價研究符合中醫辨證診療模式，因為中醫辨證治療的實質是根據患者的癥狀反饋進行再辨證從而調整治療方案，而把療效評價融入到再辨證中是體現中醫優勢的關鍵；開展大樣本的科學試驗，為中藥辨證治療方案提供科學依據。

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(編輯顏冬)

1001-6910(2016)09-0070-04

R563

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2016.09.33

余學慶，博士，副主任醫師，碩士研究生導師，yxqshi@163.com

國家中醫藥管理局2015年度國家中醫臨床研究基地業務建設科研專項課題(JDZX2015155)；河南中醫學院省屬科研業務專項項目(2014KYYWF-ZZCX2-02)

2016-04-18；

2016-05-20