嬰幼兒血管瘤的局部藥物治療進展

孫彩虹 顧恒

212002江蘇鎮江，江蘇大學附屬人民醫院皮膚科（孫彩虹）;中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病醫院（顧恒）

嬰幼兒血管瘤的局部藥物治療進展

孫彩虹 顧恒

212002江蘇鎮江，江蘇大學附屬人民醫院皮膚科（孫彩虹）;中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病醫院（顧恒）

目的嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒最常見的良性軟組織腫瘤。普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的安全性和有效性均優于傳統的糖皮質激素，但口服普萘洛爾可導致系統性并發癥。局部應用β受體阻滯劑成為嬰幼兒血管瘤治療研究的新熱點，如局部外用0.5%噻嗎洛爾滴眼液、0.1%噻嗎洛爾凝膠、普萘洛爾納米水溶膠等。另外，局部外用5%咪喹莫特軟膏、局部注射藥物以及聯合不同波長激光等均可作為嬰幼兒血管瘤的治療選擇。本文簡要綜述嬰幼兒血管瘤局部藥物治療方法。

血管瘤；嬰兒；外用藥；激光療法；治療結果

嬰幼兒血管瘤（infantile haemangiomas，IH）是嬰幼兒最常見的良性軟組織腫瘤，不同國家、地區的發病率報道不一，2011年歐洲及2012年美國有關IH的綜述中報道為3%～10%［1?2］。IH具有明確的增生、穩定到消退的自然病程。65%在出生時發生，10%的IH在1歲以后發生。最終大約90%的IH瘤體在數月到數年后逐漸消退［3］。但是，對于特殊部位（如腔口、眼眶周圍）或發生較大潰瘍的IH，以及美容部位的較大瘤體，應盡早治療，達到兼顧功能與美容的治療效果。自從2008年新英格蘭雜志報道普奈洛爾治療IH以來［4］，普萘洛爾已成為IH的一線治療方案，但口服普萘洛爾可能會導致心率減慢、心律失常、低血壓、低血糖等系統性并發癥［5?6］，因此，局部應用β受體阻滯劑成為IH治療研究的新熱點。Painter等［7］認為，局部應用β受體阻滯劑可以作為淺表性和深在性IH的一種有效安全的治療選擇，尤其針對遺傳性弱視患兒。此外，局部外用5%咪喹莫特軟膏，局部注射（糖皮質激素、干擾素、無水乙醇、聚桂醇、平陽霉素等）治療以及聯合不同波長激光、手術（包括穿透絕緣電板）等均可作為IH的治療選擇?，F對IH局部藥物治療方法作簡要綜述。

一、局部外用β受體阻滯劑

較常用的有普萘洛爾納米水溶膠、0.5%噻嗎洛爾滴眼液、0.2%溴莫尼定+0.5%噻嗎洛爾復方滴眼液、0.1%噻嗎洛爾凝膠等。局部外用β受體阻滯劑不良反應雖然相對系統用藥較小，但大部分臨床研究中局部外用β受體阻滯劑治療IH前需檢查心電圖和心臟彩超、監測血壓和心率等，治療后以及每次隨訪觀察均需監測評估皮膚不良反應和其他不良反應。但目前還沒有關于局部外用β受體阻滯劑的劑量、生物利用度、療效評價的成熟共識，這也是今后研究的熱點［7］。

1.普萘洛爾：普萘洛爾治療IH的作用機制目前尚不明確，可能主要為普萘洛爾抑制血管內皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子（β?FGF），抑制血管瘤內皮細胞增生，并通過對某些信號肽介導通路、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinases 9，MMP?9）、細胞周期的影響減少內皮細胞的遷移和血管增生，誘導內皮細胞凋亡，抑制血管生成［7］。體外試驗顯示，局部外用普萘洛爾可以提高局部組織藥物濃度，且在局部組織中清除較慢，24 h后仍可以檢測到藥物［8］。普萘洛爾對表皮黏膜的滲透性是噻嗎洛爾的10倍。局部外用較低濃度的普萘洛爾即可使瘤體內藥物濃度與表皮內相同［9］，但皮損內注射普萘洛爾不能有效治療血管瘤［10］。

Chen等［11］回顧性分析2013—2014年上海市第九人民醫院外用普萘洛爾水凝膠（自制藥物，含有0.5%普萘洛爾）治療淺表性IH的療效。共50例淺表性IH納入研究，初始治療年齡5～10個月，94%的患兒1歲以內接受治療。普萘洛爾水凝膠每日3次外用，每次劑量2 ml/cm2，平均病程3.6～10個月，療程2周至11個月?？傆行蔬_83%，4%（2/50）發生輕微皮膚不良反應，包括涂藥部位瘙癢、糜爛和結痂。不良反應輕微且能耐受，不影響治療。停用普萘洛爾水凝膠3個月后瘤體未發生復發或再生長現象。祁敏等［12］于2010年1月至2012年6月外用鹽酸普萘洛爾凝膠（專利制劑）前瞻性自身對照研究治療淺表性IH共82例，患兒年齡2～27個月，平均年齡5.8個月。每天2次，療程3～12個月。2例患兒出現輕微局部皮膚刺激反應，改用其他方法治療。其余80例患兒均耐受性良好，療效明顯者占53.8%（43/80），平均用藥時間4.1個月（3～7個月）；部分有效者占43.8（35/80），均堅持用藥12個月；無效2例，用藥2個月后停藥，改用其他方法治療。

2.噻嗎洛爾：馬來酸噻嗎洛爾是非選擇性β受體阻滯劑，臨床主要用于治療青光眼。其優點是系統吸收少，更安全。具有親水性特點，不易透皮吸收，可通過增加用藥次數或改良劑型、改良透皮吸收途徑來增強其吸收，達到提高療效的目的［13］。

Xu等［13］從2012年10月至2014年3月期間共觀察35例2～10月齡淺表IH病例，外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療，棉拭子涂擦，每12 h 1次，2周后首次復診，之后每月隨訪觀察。療程平均22周（6～45周）。結果顯示，治療終點時18例（51.4%）反應良好，10例（31.4%）部分有反應，6例（17.2%）無反應，總體反應率為82.8%（29/35），未發現相關的不良反應。1例患兒停藥4周后瘤體反彈，但繼續治療仍然有效。研究中還發現，21例6月齡以下患兒中14例反應良好，部分病例治療2 d即開始起效，4例部分有反應。6例患兒治療無效，但顏色和質地均有改善，采用聯合普萘洛爾口服治療有效。Tawfik和Alsharnoubi［14］對比噻嗎洛爾滴眼液和脈沖染料激光（PDL）聯合Nd：YAG兩種激光治療淺表或混合性IH，兩組均為30例。觀察組：1%噻嗎心安滴眼液（5 mg/ml），每天2次，至少12周；對照組：相繼予以595 nm PDL和1 064 nm的Nd：YAG兩種激光治療，每月1次，最多6次。噻嗎心安組對淺表性血管瘤療效顯著，激光組對混合性血管瘤療效優于噻嗎心安組，噻嗎心安滴眼液組平均消退時間（4.0±1.1）個月，激光組（5.5±0.9）個月，治療后隨訪3個月均未發現瘤體反彈現象。

Ciudad等［15］采用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療1例5月齡鞏膜、下肢、頭皮多發性IH女嬰，鞏膜部位治療前表現為直徑6 mm大小紅色丘疹，治療3周后，瘤體顏色和厚度明顯改善；治療5個月后，瘤體幾乎完全消退。治療結束后隨訪12個月，瘤體未復發。幼兒腔口部位潰瘍性IH治療相對棘手，Beal等［16］報告1例潰瘍性唇黏膜部位IH，約3.0 cm ×2.0 cm。患兒2個月時開始接受含腎上腺能拮抗劑和非選擇性β受體阻滯劑（0.2%溴莫尼定+0.5%噻嗎洛爾）的復方滴眼液治療，每日2次，每次1個指尖面積單位應用0.1 ml（約2滴，等量于0.2 mg溴莫尼丁和0.5 mg噻嗎洛爾），共治療30 d。治療開始6周后發現瘤體完全消退。

3.局部β受體阻滯劑與激光聯合治療：局部β受體阻滯劑聯合激光治療可提高單一方法的療效。Park等［17］回顧性分析2011—2014年采用局部0.5%馬來酸噻嗎洛爾治療淺表性IH共102例，男女比例為79∶23，每日2次局部外用噻嗎洛爾，每次劑量為0.05 ml/cm2，其中61例（59.8%）接受單一局部噻嗎洛爾治療，另外41例（40.2%）因治療1～2月后效果不明顯，聯合PDL治療，每4～8周1次。療程2～24個月。評估采用醫生綜合評分（physicians′global assessment scores，GAS）和患兒父母綜合評分（patients′parents′GAS），102例中99例（97.1%）治療好轉且未發生不良反應，3例反應不明顯。28例（27.5%）瘤體75%以上消退，4例完全消退，單一噻嗎洛爾組61例平均GAS提高1.88，而聯合治療組41例平均GAS提高2.66，兩組對比差異有統計學意義。點陣激光對局部β受體阻滯劑的吸收具有促進作用，可增強其在瘤體內的吸收，對較深在的IH可增強其療效［18］。噻嗎洛爾是親水性分子，很難滲透穿過表皮完整的皮膚。點陣CO2激光可以微剝脫300～400 μm深度的皮膚，完全剝脫10～15 μm厚度的表皮角質層和50～100 μm厚度的生發層，促進噻嗎洛爾滲透皮膚。Ma等［18］采用點陣CO2激光聯合噻嗎洛爾滴眼液治療9例1～6個月齡深在性IH。點陣CO2激光作用于深在血管瘤表面，參數設置為光斑0.12 mm，光斑密度5%，單脈沖，能量25～30 mJ/脈沖。治療間隔1周。首次激光后瘤體創面在醫院內首次外用含噻嗎洛爾滴眼液2～5滴的棉墊，停留30 min后未檢測到血清中噻嗎洛爾的濃度（低于檢測下限，20 pg/ml），未發現系統不良反應和局部皮膚不良反應。第2次及以后外用藥物均在家庭內進行，每日4～5次，平均療程14.2周。采用血管瘤活性評分（hemangioma activity score，HAS）綜合評價。結果顯示，4例瘤體完全消退，4例明顯消退，1例中度消退。該研究的局限性在于樣本量較小，設計缺乏對照研究，治療前后沒有采用超聲檢查IH大小的變化，缺乏客觀的療效評價指標。

二、局部外用咪喹莫特

0.5%咪喹莫特乳膏治療IH已有10余年的歷史。有學者［19］在2012年2-12月采用自身對照研究對比外用5%咪喹莫特乳膏和0.5%噻嗎洛爾滴眼液治療淺表性IH的療效和不良反應，共54例患兒納入研究，血管瘤瘤體被分為兩部分，一半外用5%咪喹莫特乳膏，隔日1次，另一半外用0.5%噻嗎洛爾滴眼液，每日3次，治療16周后發現兩者的有效率分別為81.4%（44/54）和88.9%（48/54），差異無統計學意義，但噻嗎洛爾組在瘤體顏色消退、起效時間和不良反應方面均優于咪喹莫特組。Qiu等［20?21］在回顧性研究中發現，與匹配的外用噻嗎洛爾滴眼液組（20例）相比，咪喹莫特組較易出現結痂（65.0%，13/20），在非匹配對照組的咪喹莫特組（94例）中發生淺表潰瘍（14.9%，14/94）和局部色素異常（28.7%，27/94）。隨訪1年發現，咪喹莫特在特殊部位如皺褶處IH應用可產生局部刺激反應，導致局部色素減退性瘢痕等不良作用，限制了其應用［20?21］。

三、局部注射藥物治療

局部注射糖皮質激素對部分患者有良效，但停藥后易反彈。Couto等［22］于2007—2013年局部注射曲安奈德治療淺表性、深在性或混合性IH（瘤體直徑均＜3 cm）100例，曲安奈德每次注射的平均劑量為1.6（0.76～2.66）mg/kg，觀察4～6周后決定是否第2次治療，共治療1～5次（平均為1.8次）。40%的瘤體在局部注射3周后開始反彈生長。對于糖皮質激素和普萘洛爾治療均抵抗的頑固病例，可嘗試皮損內注射干擾素。Zhang等［23］于2009年1月至2010年12月皮損內注射干擾素治療頭頸部單發瘤體面積＞5 cm2或2個部位的IH患者11例，這些患者為口服糖皮質激素和普萘洛爾治療2周均無反應的患者，單個瘤體直徑＞5 cm或≥2枚瘤體。患兒年齡3 d至8個月，平均4個月。干擾素α?2a劑量300萬U/m2，每日1次皮損內注射。每3周評價1次，治療結束后隨訪2年，腫瘤消退＞75%即停止治療。療程2～4.5個月（平均3個月），其中8例治療3個月，1例4.5個月，2例2個月。治療結果顯示，9例瘤體消退95%，2例消退75%，總有效率100%。治療后1個月腫瘤消退最明顯，主要的不良反應包括發熱6例（54.5%），腹瀉2例（18.2%），厭食1例（9.1%）。未發現嚴重不良反應。隨訪2年未發現瘤體反彈或需要再次治療。

四、結語

IH是嬰幼兒常見的良性腫瘤，外用β受體阻滯劑在IH治療中的確切療效得到證實和認可，現已成為繼口服β受體阻滯劑后重要的治療方案，多數研究者認為，外用β受體阻滯劑與激光的聯合使用可增強療效。另外，局部外用咪喹莫特、皮損內藥物注射等傳統方法在IH治療中發揮重要作用。但現有研究的臨床設計缺乏對局部外用藥的劑量、生物利用度評價以及臨床效果評價的統一標準，難以綜合客觀評價。局部藥物治療適應證、周期和時機的確定，目前仍未規范，存在爭議，相信隨著相關理論研究的發展，嚴格設計的前瞻性研究會越來越多，IH的局部藥物療法將更趨成熟。

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Topical drug treatment of infantile hemangioma

Sun Caihong,Gu Heng

Department of Dermatology,Affiliated People′s Hospital of Jiangsu University,Zhenjiang 212002,Jiangsu,China（Sun CH）;Hospital of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（Gu H）

Gu Heng,Email:guheng@aliyun.com

Infantile hemangioma（IH）is the most common benign soft tissue tumor in infants.The safety and efficacy of propranolol are superior to those of traditional glucocorticoids for the treatment of IH,but oral propranolol can cause systemic complications.Recently,topical beta?blockers have become a new research hotspot in the treatment of IH,including 0.5%timolol ophthalmic solution,0.1%timolol gel?forming solution,nano?propranolol?dispersed hydrogel,etc.In addition,topical 5%imiquimod ointment,local injections and combined lasers at different wavelengths all can be alternative therapies for IH.This review summarizes topical drug treatment of IH.

Hemangioma;Infant;External application drugs;Laser therapy;Treatment outcome

顧恒，Email：guheng@aliyun.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.12.021

2016?01?19）

（本文編輯：尚淑賢）