腎保護作用藥物的研究新進展

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腎保護作用藥物的研究新進展

李靜*，薛文鑫#，李怡文(煤炭總醫院藥學部，北京100028)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.02.048

近年來，慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)及其引起的終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)在全球的發病率逐年提高。美國第三次健康營養調查數據(NHANESⅢ)[1]顯示，20歲以上人群CKD患病率高達11%；尿毒癥患者心血管疾病病死率則是普通人群的35倍。我國廣州市城區普通人群流行病學調查結果顯示，CKD的患病率高達為10.1%[2]。CKD具有患病率高、醫療費用巨大、易合并心血管疾病而導致病死率、致殘率高等特點。因此，不論為腎功能正常還是患有CKD的患者處方藥物時，臨床醫師都應關注并使用具有腎保護作用的藥物，使患者長期藥物治療的獲益最優化。本綜述對具有腎保護作用的中西成藥進行總結，為臨床藥物治療提供依據，促進合理用藥。

1活性維生素D

維生素D通過多種途徑減少蛋白尿，降低甲狀旁腺激素(parathy-roid hormone,PTH)水平，降低CKD患者心血管事件的發生率和死亡率，抑制腎臟纖維化，延緩CKD向終末期腎臟病的發展。

1.1對CKD蛋白尿的影響

活性維生素D通過作用于腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensinsystem, RAS)發揮降蛋白尿的作用。Fishbane S等[3]對61例CKD蛋白尿>400 mg/d的患者給予活性維生素D制劑和安慰劑治療觀察6個月，研究結果發現，維生素D治療組患者的蛋白尿下降了17.6%。另一項對CKD3-5期非透析患者隨訪調查結果顯示，應用骨化三醇后，患者蛋白尿減少[4]。

1.2對CKD心血管事件發生率和患者生存率的影響

CKD維生素D缺乏者心血管事件死亡率及總死亡率較非維生素D缺乏者死亡風險明顯增高[5]。Sugiura等[6]研究結果發現，CKD患者骨化三醇治療24周，心血管事件的發生率較對照組明顯減少。另外一項帕立骨化三醇臨床對照試驗結果發現，患者口服帕立骨化三醇48周后，左心室容積指數明顯下降[7]。Wolf等[8]對5萬多例CKD透析患者生存率的調查結果發現，給予活性維生素D制劑患者2年生存率提高26%。

2抗高血壓藥

2.1血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor inhibitor,ARB)

目前，已經明確ACEI或ARB類降壓藥能夠降低尿蛋白、保護腎功能。國內、外治療指南也將ACEI及ARB列為高血壓病合并腎損害患者的首選降壓藥。大量臨床研究結果顯示，ACEI對非糖尿病腎病有明確的腎臟保護作用。REIN[9]研究結果證實，雷米普利可延緩非糖尿病腎病患者腎功能的進展。而對于糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)患者，其結果并不完全一致。有6項研究觀察了352例 2型糖尿病患者[10]，結果發現ACEI 降蛋白尿作用明顯優于其他降壓藥。 Ruggenenti等[11]報道雷米普利在2型DN患者未出現延緩腎功能不全的進展的作用。RENAAL研究[12]和IDNT研究[13]均顯示，ARB治療可明顯減少2型糖尿病患者終點事件(肌酐倍增，ESRD或死亡)的發生。MARVAL 研究[14]和 IRMA-Ⅱ研究[15]也證實ARB治療對早期DN有益。

ACEI和ARB聯合使用的腎臟保護作用尚有爭論。一些小型試驗結果顯示，ACEI聯合ARB治療CKD療效更好；氯沙坦聯用群多普利治療DN試驗[16]以及應用坎地沙坦聯用賴諾普利降低尿白蛋白/肌酐比值等結果均顯示較單用療效更佳，舒張壓降低更明顯[17]。但長期單獨替米沙坦和替米沙坦與雷米普利聯用的全球終點試驗研究結果表明，ACEI聯合ARB治療組療效并不優于單藥治療組[18]。

2.2鈣通道拮抗劑

大量研究結果認為，鈣通道拮抗劑(calcium channel blockers，CCB)具有腎保護作用，但這些臨床研究多為在ACEI或ARB治療基礎上的聯合治療，CCB單用的腎保護作用尚存在爭議。一項左旋氨氯地平腎保護作用的Meta分析結果表明，左旋氨氯地平的腎功能保護作用的強度與ACEI或ARB相同[19]。另一項長達3年的臨床研究結果表明，氨氯地平在降壓的同時有腎臟保護作用，而且與ACEI類藥物作用強度相同[20]。然而AASK[21]和IDNT[22]的研究結果表明，與ACEI或ARB相比，單用氨氯地平并不能使高血壓病合并嚴重腎功能損傷的患者延緩腎功能的損傷或減少尿蛋白；而且非二氫吡啶類鈣拮抗劑和二氫吡啶類鈣拮抗劑對腎功能的作用也存在差異。一項納入28項隨機對照研究的薈萃分析結果表明，非二氫吡啶類鈣拮抗劑降尿蛋白水平明顯低于二氫吡啶類鈣拮抗劑[23]。

3降糖藥

3.1格列酮類藥物

格列酮類藥物除胰島素增敏作用之外，還可通過抗炎效應、抑制系膜細胞增生、抑制腎小管間質纖維化等參與其腎保護效應。Nakamura等[24]的臨床研究結果表明，在糖化血紅蛋白無差異的情況下, 曲格列酮較對照組顯著降低2 型糖尿病患者微量白蛋白尿及尿白蛋白排泄率(UAER)。 Bakris等[25]研究結果發現，羅格列酮治療52周后，2 型糖尿病患者的UAER較格列苯脲組明顯降低, 并且UAER的降低與空腹血糖和HbA1c無顯著相關。

3.2胰高糖素樣肽-1類似物(GLP-1)和二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4)

研究結果發現，GLP-1通過 GLP-1受體對腎臟起到保護作用，且這種保護作用與其降血糖作用無關。目前，有關GLP-1類似物腎保護作用的研究多為聯合治療。臨床研究認為，利拉魯肽能進一步強化RAS抑制劑對DN患者的腎臟保護作用[26]。DPP-4抑制劑通過減少GLP-1的降解，達到降糖目的。動物實驗和臨床研究結果均表明，DPP-4具有降糖以外的腎臟保護作用[27-28]。胡軍等[29]研究結果顯示，西格列汀治療 2型DN患者12周后，胱抑素 C、β2微球蛋白水平下降較口服普通降糖藥組更加明顯，2組的差異有統計學意義(P<0.05)。該研究結果提示，西格列汀能顯著改善早期DN的腎臟損害程度。Hiroko等[30]和王菁楠等[31]研究結果均證實西格列汀降2型糖尿病患者微量白蛋白尿的作用。盡管以上這些研究表明DPP-4抑制劑有腎保護作用，但臨床研究樣本量偏小，仍需要多中心、大樣本的研究證實。

4他汀類藥物

目前多數來自大樣本前瞻性試驗的Meta分析均顯示，CKD患者應用他汀類藥物可減少心血管事件的發生，有效降低CKD患者整體病死率和心血管疾病病死率，但他汀類藥物對CKD終末期進行透析治療的患者心血管事件的預防作用尚有爭議。最近一項納入48 429例患者的31項臨床試驗的Meta分析結果表明，他汀類藥物可減少全因死亡率及心血管事件死亡率[32]。但AURORA試驗結果表明，瑞舒伐他汀對血液透析患者復合終點事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中)的發生無顯著預防作用[33]。

對于他汀類藥物的腎保護作用，目前各項研究結果并不一致。最近發表的Meta分析結果認為，他汀類藥物可保護腎功能，延緩CKD進展[34-35]。但2014年Cochrane發表了關于他汀類藥物對非透析CKD患者作用的Meta分析，入選50項研究共45 285例患者，該Meta分析結果并不能證實他汀類藥物的腎保護作用[36]。

5免疫抑制劑

腎移植后的人/腎存活率與免疫抑制劑的應用密不可分，腎移植后急性排斥反應直接影響了移植腎的長期存活，因而腎移植術后免疫抑制劑的應用是移植成敗的重要環節。目前常用的免疫抑制劑有環孢素A(CsA)、他克莫司、西羅莫司、依維莫司及霉酚酸酯等。

CsA、他克莫司屬于鈣調神經蛋白酶抑制劑，也是目前最常用于腎移植患者的免疫抑制劑。CsA應用于器官移植，可明顯提高了移植器官的存活率，但也常常造成術后腎毒性、機遇性感染和腫瘤等不良反應發生率增加。他克莫司主要的優勢是逆轉在應用環孢素時產生的耐激素急性排斥反應，降低慢性排斥反應的發生率。他克莫司聯合抗增殖藥物(以嗎替麥考酚酯為主) 和皮質激素的治療方案目前成為腎移植臨床的首選。但長期服用他克莫司可致慢性移植腎毒性，增加新發糖尿病或空腹血糖障礙的發生率，并能導致異常的動脈結構重塑，是導致慢性移植腎失功的原因之一，也會增加心血管疾病的發病率和死亡率。

近年新型臨床藥物包括大環內酯類抗菌藥物西羅莫司和依維莫司，選擇性蛋白激酶C抑制劑sotrastaurin、Janus 激酶-3抑制劑托法替尼以及CTLA-4 融合蛋白貝拉西普等。Langer等[37]通過依維莫司早期聯合較少劑量他克莫司應用于腎移植患者的Ⅲ期臨床試驗，結果證實患者的腎功能較好，明顯降低急性排斥反應發生率及移植物失活率，安全期可延至移植術后12個月。隨機標簽開放ASSET 臨床試驗，采用依維莫司聯合他克莫司，以減低后者劑量[38]。研究結果表明，依維莫司有利于安全地減低他克莫司劑量。ORION 臨床試驗比較了西羅莫司為主或他克莫司為主的治療方案[39]，研究結果表明，以西羅莫司為主的治療方案未能改善腎移植預后。選擇性蛋白激酶C抑制劑sotrastaurin，能通過獨立于鈣調神經磷酸酶的作用途徑抑制T細胞早期活化。臨床研究結果表明，與他克莫司相比，Sotrastaurin 有明顯的降低排斥反應的作用，但在保護腎功能方面無明顯差異[40]。一項Janus激酶-3抑制劑托法替尼的臨床研究結果表明，與環孢素相比，托法替尼可降低急性排異反應，保護腎功能，減少間質慢性纖維化及腎小管上皮細胞萎縮的發生率[41]。最新一項Meta 分析結果顯示，貝拉西普可降低鈣調神經磷酸酶抑制劑的毒性，保護腎功能，而不增加急性排異反應[42]。

6中藥的腎保護作用

傳統中醫理論中“腎”范疇與西醫學不同，所有與其生理功能相關的均包括在內。《黃帝內經》言：“腎為先天之本，主生殖，主水液代謝，主納氣；腎藏精，主骨生髓，上通于腦，開竅于二陰，其華在發，內寓元陰元陽，為五臟六腑、陰陽之根本”。由此可見，中醫腎臟病學的范圍較西醫腎臟病學廣泛，凡與中醫“腎”生理特點和病理變化有關的疾病均歸屬于中醫腎臟疾病，如腎不納氣導致的喘證，小兒腎氣不足導致的生長發育遲緩，成年男子“腎藏精”功能不及引起的不育，女子腎陰不足導致的月經不調、滑胎等，都屬于腎臟疾病范疇，因此中成藥的腎臟保護作用也應從不同病機出發，辨證論治。

6.1中醫護腎養腎基本治則及常用中成藥舉隅

中醫腎病起病隱匿，有許多患者早期常無明顯的身體癥狀或檢測指標異常現象，因此在辨證過程中要注意結合患者體質及誘因綜合考慮，筆者將中醫腎病領域常用的制法分為以下八種類型。

6.1.1氣陰同補法：此種類型的患者多屬氣陰兩虛，日久耗氣，氣虛不能攝血，故臨床多伴血尿癥狀；血為陰分，血尿日久，必傷陰津，加之脾虛氣血生化不足，且部分患者長期服用激素，久用純陽之品易耗傷肝腎之陰而致氣陰兩虛。針對此種類型，可選用腎炎康復片[43]、三芪口服液[44]等具有健脾補腎，益氣養陰之功效中成藥，效果甚好。

6.1.2滋補肝腎法：肝腎兩虛患者癥見形體消瘦，腰膝酸軟，顴紅盜汗，耳聾耳鳴，骨蒸潮熱，大便干結，苔薄黃或少苔，脈細數等。排除濕濁祛邪外，應選用補虛滋陰，調補肝腎之法。六味地黃丸、杞菊地黃丸、大補陰丸及左歸丸等中成藥均為臨床滋陰補腎之佳品。其中，六味地黃丸臨床使用最多，方中重用君藥熟地滋陰補腎，填精補髓，佐以補肝腎的山萸肉和補脾氣的山藥兩位臣藥，配以茯苓、丹皮、澤瀉三味“瀉藥”，三補三瀉，且常與加味逍遙丸合用于治療圍絕經期婦女腎陰虛之失眠、心悸等癥[45]。

6.1.3益腎健脾法：舌質胖淡，納呆便溏，神疲乏力，脈沉細或沉遲，肢冷畏寒，下肢浮腫乃脾腎氣虛型患者主要表現為，宜采用益腎健脾，利水消腫法固其根本。西醫腎病中高發的慢性腎小球腎炎發病機理與機體免疫功能紊亂有關，和中醫的脾腎氣虛型腎病頗為類似。臨床常應用百令膠囊、金水寶膠囊、至靈膠囊和補中益氣丸等中成藥加以調理，以達到固本強腎的目的。百令膠囊與金水寶膠囊則純以補虛為主，其成分是發酵冬蟲夏草菌粉，具有雙向調節機體免疫功能，起到補脾肺腎，兼益精氣，養腎護腎的作用[46-47]。

6.1.4溫補腎陽法：有些腎病患者臨床表現面色蒼白或晄白，腰腹冷痛，伴有水腫，尿晝少夜頻，口淡不渴，畏寒肢冷，脈象沉弱此乃脾腎陽虛、虛寒內生所致，多屬于中醫“虛勞”“關格”等病的范疇。治療此類患者應以溫補腎陽，化氣行水為主要治則，脾腎陽氣充足，則氣化得力，二便通，水腫消。臨床常用金匱腎氣丸、右歸丸、桂附地黃丸等中成藥進行治療[48]。

6.1.5清利濕熱法：濕熱雍滯型患者癥見皮膚瘡癰，咽喉腫痛，脘腹脹滿，小便黃赤或澀痛不利，苔黃膩、脈滑數等一派熱象。此類腎病多為濕熱之邪壅滯三焦，致使三焦氣化不利，臟腑功能失調所致。濕熱阻滯上焦，肺衛失宣，易受外感；濕熱壅滯中焦，脾失健運，脘腹脹滿；濕熱壅滯下焦，腎失氣化，肢體浮腫，可見血尿蛋白尿；濕熱阻滯膀胱則見尿少而黃，澀痛、淋漓不盡。臨床多選用黃葵膠囊、三金片、雷公藤片等清利濕熱、解毒消腫的中成藥，治則以祛邪為主。黃葵膠囊對濕熱型的IgA腎病具有良好的療效[50]；雷公藤片具有抗炎及免疫抑制作用，對免疫紊亂型IgA腎病的緩解率較高，但妊娠期多禁用此類藥物。

6.1.6益氣降濁法：若身體中濕邪較重，可有頭重如裹，倦怠乏力，納差，大便溏稀，舌質偏紅，舌苔厚膩并伴齒痕的癥狀。中醫辨證屬脾失運化，瘀濁阻滯所導致的腎臟疾病。應選取益氣健脾、利濕排毒為主要功效的中成藥，如尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊、海昆腎喜膠囊可在一定程度上降低濕濁中阻證患者的中醫證候，降低血肌酐水平，減少尿蛋白丟失，對于延緩ESRD和透析病程亦有一定療效。

6.1.7疏風解毒法：癥見顏面及四肢或全身水腫，脈浮緊或浮數，可伴發熱咳嗽等外感癥狀，起病迅猛，同步血尿，伴或不伴蛋白尿等癥狀的患者，選取具有疏散邪熱，解毒利咽，消腫功效的中成藥，如銀黃顆粒或銀翹散進行對癥治療，表邪祛除，則水腫全消。對以血尿為主癥，兼具表癥的急性腎小球腎炎及其復發患者療效甚佳。

6.1.8活血化瘀法：任何疾病發展到后期都會表現出腎臟系統的功能障礙，中醫認為正虛邪實是其主要病理基礎。隨著病情的發展和病程的遷延，久病入絡，肝、脾、腎三臟俱損，陰陽氣血失調，水液內停，津液不能輸布，積于下焦，泛濫成濕，氣血郁而不行則成瘀；肝腎陰虛，日久化熱，血液煎熬凝聚，熱瘀互結，血脈淤滯而導致瘀血。患者多見面目黧黑，肢體麻木不利，肌膚甲錯，脈絡瘀阻，舌質紫暗或有瘀斑，脈澀等癥。因此治療上應從瘀論治，采用攻補兼施的活血化瘀法對治療此種類型腎病有著重要意義。丹參注射液、川芎嗪注射液等活血化瘀的中藥注射劑臨床取得了較好的效果[54]。

中國已經進入老齡化社會，慢性病已經成為威脅健康的主要疾病，其中惡性腫瘤、心臟病和腦血管病等慢性病已占全部死亡的主要死因。老年患者腎功能減退可導致在腎臟代謝或排泄藥物的動力學改變。許多慢性病患者特別是老年慢性病患者，不僅患有兩種以上慢性病，而且同時服用多種治療藥物。無論為腎功能正常還是異常的患者，臨床藥師在處方時均應關注并使用具有腎保護作用的藥物，使患者長期藥物治療的效果安全和有效。

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(收稿日期：2015-12-02)

中圖分類號R97

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)02-0278-05

#通信作者：副主任藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：xuewx200866@163.com。

*主任藥師。研究方向：醫院藥學與臨床藥學。E-mail：lijing0127@sina.com。