慢性丙型肝炎合并脂肪肝的中西醫研究進展

羅　瑩，趙文霞

(1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450000；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000)

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慢性丙型肝炎合并脂肪肝的中西醫研究進展

羅瑩1，趙文霞2

(1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450000；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000)

摘要慢性丙型肝炎患者容易合并脂肪肝，丙型肝炎病毒核心蛋白誘導線粒體內氧化應激，引起脂質代謝紊亂，誘發脂肪肝，加重纖維化，并進一步引起肝癌的發生，脂質代謝紊亂可能是影響干擾素抗丙型肝炎病毒HCV獲得持續病毒學應答的不利因素。中醫藥可以改善慢性丙型肝炎合并脂肪肝的脂質代謝紊亂，從而提高抗病毒療效。

關鍵詞慢性丙型肝炎；脂肪肝；相關性；抗病毒；綜述

目前全球丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染者已超過 1.7 億，引起慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)、肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌等多種肝臟疾病，并與糖、脂類等多種代謝紊亂的發生有關，臨床表現具有多樣性[1]。其中CHC 突出的病理學表現是肝臟脂肪變，從臨床病例資料統計發現CHC合并肝脂肪變的發生率達 82.39%，其中輕度僅占29.47%。亦有多名學者證實HCV基因3型患者脂肪肝的發病率更高，脂肪變程度更嚴重，HCV載量越高，肝脂肪變程度越高[2]。CHC合并脂肪變影響干擾素的抗病毒療效，不利于獲得病毒學持續應答(sustained response rirchogical,SVR)。對于丙肝合并脂肪肝的治療需要新的進展。

1CHC與脂肪肝的相關性

傳統看法多認為：HCV合并脂肪肝與代謝性肝病的發生過程相似，與體質量指數(BMI)、血清瘦素水平、高脂血癥、胰島素抵抗、糖尿病等多種危險因素相關，但研究發現CHC誘導的脂肪肝與BMI及血清瘦素水平無關，李焱[3]等發現BMI與CHC合并脂肪肝無相關性。秦紅波[4]等發現合并脂肪肝的患者血清瘦素水平和肝臟脂肪變嚴重程度無相關性。本文結合近10 a的文獻介紹CHC與脂肪肝的相關性。

1.1CHC誘導脂肪肝形成的機制

越來越多的學者認為：HCV病毒易誘導肝細胞發生脂肪變，進而形成脂肪肝[5]。有學者發現感染HCV病毒基因3型的患者，其肝脂肪變程度與病毒呈正相關，而與宿主無明顯相關性，但對于所有感染HCV病毒的患者，HCV并非是誘導肝脂肪變的唯一因素。尤其是對于基因l型CHC，肝脂肪變的發生與宿主因素相關，與病毒因素無關。HCV病毒誘導的肝脂肪變機制復雜，HCV的結構蛋白 和非結構蛋白均能與肝細胞蛋白相互作用，影響脂類代謝的正常途徑。

1.1.1HCV核心蛋白的作用

HCV核心蛋白(core)由191個氨基酸組成的，通常被分為兩個區域D1和D2，從細胞培養和動物實驗研究發現：HCV核心蛋白能誘導脂類的蓄積，并且HCV復制需要與脂滴結合[6]。Shavinskaya[7]等人證實了core蛋白與脂滴結合，從而影響HCV病毒的復制，推測肝臟內脂滴和HCV病毒量呈相關性。同樣有學者在HepG2細胞和HCV慢性感染的黑猩猩肝活檢組織中，均發現apoA2和核心蛋白共定位于脂滴表面，從而導致肝脂肪變[8]。王晶晶等[9]等通過細胞實驗研究發現，core蛋白能上調與脂質合成相關基因的表達，尤其以基因3a型更為顯著，從而誘導肝脂肪變。有文獻報道，建立core蛋白表達的轉基因小鼠，發現core蛋白的表達能夠導致微粒體中三酯甘油轉移蛋白(MTP)的活性明顯降低[10]，而干擾正常的脂類代謝。

1.1.2HCV其他蛋白的作用

HCV的其他蛋白也可以和肝細胞蛋白相互作用，從而誘導肝細胞脂肪變。在血液循環系統中發現了HCV可以和所有類型的脂蛋白結合[11]，體外培養實驗亦證實，脂蛋白和HCV結合在一起。有文獻報道包膜蛋白E1和E2可與高密度脂蛋白(HDL)發生相互作用，誘導肝細胞脂肪變[12]。酵母雙雜交技術證實，NS5A可與載脂蛋白A1 (apo A1) 結合，免疫熒光檢測也發現二者共同定位于高爾基體中[13]。NS5A影響脂類代謝，可能是通過與apoA1結合而干擾肝細胞的正常脂代謝，從而導致肝脂肪變性。有學者在轉基因小鼠中發現NS5A在肝細胞中可能通過調高肝 X 受體 、固醇調節元件結合蛋白信號通路相關基因的表達，進而促進脂質重新合成，誘導脂肪變性[14]。

1.2CHC誘導脂肪肝的血清生化學改變

HCV與LDL結合進入血液，與LDL受體結合進入肝臟后復制，產物與載脂蛋白相互作用，進而影響脂類代謝，誘導肝臟脂肪變性[3]。李蘊銣等發現LDL、ApoB與HCV RNA載量呈負相關，甘油三酯(TG)、HDL、apoA與HCV RNA載量無相關性。鄧建平等[16]發現CHC合并脂肪肝的TG、谷丙轉氨酶、膽汁酸、FBG、堿性磷酸酶尤其是TG、ALT與單純HCV組比較，差異有統計學意義。

1.3CHC合并脂肪肝對病情進展的影響

多變量分析發現，肝纖維化特別顯著的預測因子是肝脂肪變，而纖維化程度的改善源于肝脂肪變的改善。秦紅波等[4]認為CHC發生肝脂肪變促進纖維化發生。Leandro[17]等發現肝脂肪變是CHC進展為肝纖維化的獨立危險因素。有實驗證明在轉基因小鼠中表達HCV核心蛋白，可加速小鼠進展為肝細胞癌。總之，肝脂肪變進一步加速了HCV患者肝纖維化，甚至加速肝癌的發生。

1.4CHC合并脂肪肝對抗病毒療效的影響

肝脂肪變可能是干擾素聯合利巴韋林抗HCV獲得持續病毒學應答的不利因素，感染 H C V基因基因 2型和 3型患者對干擾素的應答率顯著高于基因1型患者[18]。Al-Qahtani等[19]報道116 例基因1型和4型CHC患者，其合并肝脂肪變的發生率較高，SVR和肝脂肪變的程度密切相關，SVR率在脂肪變輕度者為40%，中度者為56%，而重度者為7.3%。魏莉等[20]發現HCV合并脂肪肝在抗病毒治療的SVR率降低。但也有研究認為影響干擾素療效的主要因素不是脂肪肝，Hsu等[21]發現基因3型以及非基因3型合并脂肪變的患者早期病毒載量降低均有不利影響，但在只對非基因3型者SVR率有不利影響。

胰島素抵抗引起脂類代謝紊亂，改善肝脂肪變程度或改善肝臟脂質代謝紊亂可以提高抗病毒療效[22]。有研究表明，他汀類藥物可能是一種治療 HCV 感染的潛在方法，多項試驗證實他汀類藥物在抗病毒治療中可提高 SVR 率[23]。如Bader等[24]發現，抗病毒治療無應答的高危人群是基因1型HCV感染者，干擾素和利巴韋林聯合他汀類藥物可提高 SVR 率。Zhu等[25]的一項系統回顧和薈萃分析顯示，在IFN-α和利巴韋林聯合治療丙型肝炎的基礎上，加用他汀能提高療效且無不良事件產生。

2中醫學對CHC合并脂肪肝的認識及治療

2.1中醫學病因病機

中醫學沒有慢性丙型肝炎的記載，根據其臨床表現可歸屬于中醫“脅痛”“黃疸”“肝著”“肝癖”范疇，一般認為丙肝病毒屬濕熱疫毒。歸納其病因病機為疫癘之邪直中營血，毒、瘀為其發病主因。毒為外感而得，以濕熱為主，濕邪重濁，疫邪入里，纏綿反復、遷延難愈; 濕熱留滯，氣郁不行，久則成瘀; 久病使正氣耗傷，氣血虧虛。病位以肝、脾、腎為主，正氣虧虛是關鍵。病理特點為本虛標實、虛實夾雜。李泓町[26]認為丙型肝炎的中醫病機轉化過程是：濕邪一痰濁一血瘀氣滯。

2.2中醫辨證分型

中國中醫藥學會內科肝病專業委員會第四次學術會議(天津，1991年)將病毒性肝炎分為陽、陰黃、肝郁氣滯、肝郁脾虛、濕阻脾胃、濕熱中阻、瘀血阻絡、肝腎陰虛、脾腎陽虛、淤膽型肝炎共十種證型，這也是目前我們在臨床上所采用的證型辨證標準。

2.3中醫藥可提高抗病毒療效

中醫藥在治療慢性丙型肝炎或脂肪肝上文獻報道很多，在慢性丙型肝炎合并脂肪肝的治療上較少，有研究表明以健脾清化為主要治法研制的“消脂護肝膠囊”(澤瀉、生黃芪、決明子、赤芍)，能降低瘦素水平，改善胰島素抵抗狀態，可減輕干擾素的不良反應，并能達到輔助抗病毒的作用[27]。張威等[28]運用殼脂膠囊能改善慢性丙型肝炎合并脂肪肝的抗病毒療效，并能有效提高患者SVR 率。劉敏等[29]自制利肝降脂湯(虎杖、金錢草、小薊、草決明、黃精、何首烏、丹參、郁金、澤瀉、炒蒼術、炒白術、生山楂)，在改善肝功能、降低血脂等方面有很好的療效，且無毒副作用。可見CHC合并脂代謝紊亂中醫藥治療是有效的，值得深入研究。

3目前存在的問題及解決方案

在慢性丙型肝炎誘導或合并脂肪肝問題上國內研究較少，尤其是在中醫藥方面。中醫藥在治療脂質代謝方面有優勢，對于CHC合并脂肪肝的中醫證型不明確，應盡早建立統一的辨證分型、診斷標準，使辨證論治更加客觀，開展HCH合并脂肪肝與中醫辨證之間的相關性是現在需要解決的問題。

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(編輯田晨輝)

文章編號:1001-6910(2016)05-0076-03·綜述·

中圖分類號:R512.6+3

文獻標志碼:B

doi:10.3969/j.issn.1001-6910.2016.05.36

收稿日期：2015-11-23；修回日期：2016-02-23