高原性肺水腫的研究進展

魏　群，仲　春，李　斌

(1.天津市第四中心醫院，天津300140；2.昌都市人民醫院，西藏 昌都854000)

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高原性肺水腫的研究進展

魏群1*，仲春2，李斌2

(1.天津市第四中心醫院，天津300140；2.昌都市人民醫院，西藏 昌都854000)

山脈覆蓋地球表面的五分之一，是備受歡迎的旅游目的地。中國四大高原生活近6 000-8 000萬人口，很多人由于各種原因前往高海拔地區，如徒步、采礦、朝圣、旅游和軍事部署。在高海拔地區(海拔>2 500 m)，很多初入高原地區的人們常常由于低壓缺氧而產生不適，稱為“高原反應”，嚴重者甚至發生高原腦水腫和高原性肺水腫(High-altitude Pulmonary Edema,HAPE)。其中HAPE對非適應性健康群體的危害極大，而且發生在高度大于3 000 m 時病情發展異常迅速。目前的研究認為HAPE是涉及多種遺傳和環境因素共同作用而導致的復雜性疾病，具有遺傳易感性[1]。HAPE是一種潛在的致命性疾病，是大多數人死于高原疾病的原因。急性肺水腫通常發生在突然上升到2500-3000米后的2-4天，發病迅速，來勢兇猛，水腫的來源非心源性[2]；而超過4天或5天后很少發生在同一海拔高度，這可能是由于重塑與適應的原因[3]。高原肺水腫與肺動脈高壓和毛細血管壓力升高有關[4]。它可能發生在原居住高海拔居民從低海拔區域返回高海拔后，也可能發生在迅速從低海拔區域至高海拔區域的攀巖者。1960年曾有報道指出既往有HAPE的人快速攀爬高于4 500 m高度后有60%的幾率會再次發生HAPE[5]。機體長期處于缺氧環境會引發的一系列生理生化反應，主要是個體對缺氧后的適應性反應、心血管和氧利用系統的逐漸適應過程。

1HAPE癥狀

盡管既往沒有急性高原病，但仍有發生急性肺水腫的機率。HAPE的癥狀可能出現在初入高海拔后的幾個小時或幾天之中，而且多數會出現在夜間睡眠中。高原肺水腫的早期癥狀包括氣短，勞力性呼吸困難、疲勞、咳嗽、頭痛、胸痛或胸悶感、運動耐量的突然減少和體溫突然升高，但通常一般不超過38.5℃。隨著肺水腫的進展，即使在休息時仍能感覺咳嗽加重及呼吸困難，嚴重者咳粉紅色泡沫痰，甚至臨床有發紺表現。動脈血氣分析顯示低氧血癥及呼吸性堿中毒。臨床癥狀包括少或無痰，而胸片無特異性表現。嚴重者會進一步發展為急性腦水腫，如共濟失調、意識障礙等。

2高海拔介導的缺氧后的生理反應

2.1毛細血管壓的變化缺氧后肺毛細血管高壓，毛細血管壁破壞，滲透性增強，導致水腫。有研究表明，在高海拔低氧環境會損壞機體生理機能、睡眠和心理狀態[6]。

2.2最大耗氧量的變化在海拔高的地方減少最大耗氧量通常是通過降低線粒體氧分壓，從而抑制電子傳遞鏈提供給細胞能量，不過具體途徑仍有待研究。在海拔3 000米的高度，最大耗氧量降低到約85%[7]。由于這種狀態，常常有疲勞感，從而減少活動量。目前的研究也證明高海拔地區，與血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)基因缺失變異相比，插入等位基因的個體有更好的最大攝氧量[8]。

2.3紅細胞增多是指紅細胞濃度增加，有助于原居低海拔區域而需要在高海拔區域長期逗留及極高海拔居住的人群增加血液攜氧功能。紅細胞生成率增加需要幾個星期，而且發展相對緩慢[9]。因此，紅細胞增多癥似乎并沒有在迅速適應高海拔地區中發揮著重要的作用[6]。在高海拔地區低溫易導致口渴感降低，這反過來又導致脫水和血漿濃縮，最終導致紅細胞體積單位血濃度增加。

2.4過度換氣是指在高海拔地區增加呼吸頻率及呼吸深度，從而增加肺泡通氣量，能夠明顯減輕初入高原后的胸悶憋氣感。低氧狀態下頸動脈體中外周化學感受器球細胞被缺氧刺激，釋放兒茶酚胺類神經遞質多巴胺的信號，隨后向大腦呼吸中樞發送神經沖動，從而引發過度換氣。在低氧環境下過度通氣后，血液中PCO2明顯降低。過度通氣后抑制肺泡PO2的下降，在高海拔地區過度換氣后的效果十分明顯。例如，在珠峰的山頂，PO2只有海平面29%，肺泡通氣量卻增加5倍。PCO2減少7到8毫米汞柱時，是正常海平面40 mm Hg的1/5，維持肺泡pO2幾乎接近35 mm Hg，雖然很低但這足以讓登山者存活[10]。但過度換氣后可造成口渴感降低及體液流失，心率增快和每搏輸出量下降，而長期的影響包括尿代償性堿損失，紅細胞壓積增加(紅細胞增多癥)，而骨骼肌組織中的毛細血管密度增加，肌紅蛋白和缺氧性肺血管收縮性增強。

2.5肌紅蛋白增加慢性缺氧可使肌肉中肌紅細胞蛋白含量增多。肌紅蛋白和氧的親和力較大，當氧分壓為1.33 kPa(10 mmHg)時，血紅蛋白的氧飽和度約為10%，而肌紅蛋白的氧飽和度可達70%，當氧分壓進一步降低時，肌紅蛋白可釋出大量的氧供細胞利用。肌紅蛋白的增加可能具有儲存氧的作用。

2.6酸堿變化肺泡動脈PCO2急性減少會導致呼吸性堿中毒，腦脊液及動脈血的pH值也明顯增高，反過來抑制過度換氣。頸動脈體的氧傳感器發出缺氧信號，這有助于降低低氧后堿中毒的風險。1、2天之后，由于重碳酸鹽離子的運動，腦脊液的酸堿性發生變化，而在2到3天之后，動脈血液的酸堿值會隨著碳酸氫根的排泄而趨向正常[11]。

3HAPE的發病機制

高原肺水腫的病理生理學已經提出幾種假說來解釋基本的HAPE的發病機制，但其確切病因仍不清楚。

3.1肺毛細血管的壓力增加有研究者認為HAPE是長時間處于高海拔區域后肺毛細血管的壓力增加而引發的[12]。這種壓力驅使液體從肺毛細血管加速轉移到肺間質，超過了淋巴系統的清除能力，導致間質性肺水腫，這可能是水腫形成的主要原因[13]。毛細血管壓力過大，這種壓力作用于膠原及肺泡毛細血管屏障的細胞外基質，從而導致血氣屏障由于機械力引起損傷，也被稱為“應力破壞”肺毛細血管[14]。低壓缺氧后大鼠的支氣管肺泡灌洗液中的總蛋白、白蛋白、紅細胞濃度等生理缺氧相關指標均明顯升高。眾多研究顯示這些變化在缺氧條件下，高強度的體育鍛煉者中更為明顯，而在含氧量正常的條件下、無運動量的動物中未觀察到上述相關水平的明顯升高[15]。

3.2缺氧性肺血管收縮缺氧性肺血管收縮也是HAPE發病的重要因素。肺泡缺氧會導致肺血管非均一性收縮，肺毛細血管壓力增大，且主要發生在肺小動脈[16]。肺小動脈收縮后，血液被運走，導致血流量升高，提高了壓力，毛細血管通透性增加。據觀察，大多數HAPE易感個體缺氧通氣反應降低，從而導致肺泡PO2降低[17]。位于肺血管外周的化學感受器檢測肺泡氧分壓下降，導致較小的肺動脈和肺靜脈血管收縮[18]。肺血管平滑肌細胞在幾秒鐘內對急性缺氧發生反應，包括抑制電壓依賴性鉀通道，導致細胞膜去極化，鈣離子通過電壓門控鈣通道[19]。

3.3一氧化氮利用能力的降低在短期或長期暴露于缺氧時，高原肺水腫依據個體素質不同，病情發展中有肺動脈壓力異常上升的時期。一氧化氮利用能力的降低也被認為是肺動脈壓力升高的一個主要原因[12]。

4HAPE局部水腫液滲出形成機制及特征

HAPE局部水腫液體的滲漏原因至今不是完全清楚。HAPE在病情發展期間肺血管收縮是異質的和不均勻分布。很明顯的肺部啰音不對稱分布和浸潤，在臨床檢查中早期即出現水腫。在暴露于低氧環境中的動物，肺動脈壓升高，肺小動脈是血管滲漏的部位[20]。缺氧時肺靜脈也收縮，從而增加了流體過濾區域的阻力[21]。

4.1肺泡液體的清除能力降低肺泡液體重吸收能力減弱也被認為是導致高原肺水腫的病理生理機制。此外，肺泡出血也可增加肺高血壓，并已證明是存在鈉和水運輸的相關缺陷。由于無法直接評估肺泡轉運活力，跨膜Na+的轉運活力被作為研究離子轉運的替代物。高海拔缺氧條件阻礙跨膜Na+轉運，從而影響人體肺部的流體吸收[22]。Sartori等研究表明跨膜電位差的減弱，Na+轉運能力的降低可作為評估高原肺水腫易感者的易患因素，并證明環境因素可損傷人的呼吸道上皮細胞鈉通道[22]。從而表明，基因和環境雙重機制與高原肺水腫發生相關。預防性吸入腎上腺素受體激動劑-沙美特羅可能具有減少肺水腫，利于肺泡液體清除，這一推測在動物實驗中證實，并被證明可減少50%的HAPE的發病率[22,23]。

4.2水腫液特征Swenson等人在2002年的一項研究中，在一天的時間到達4 559 m高度，無論是臨床已確診的高原性肺水腫患者還是在接下來的24小時又持續進展的患者中，在高原肺水腫早期，其特點是水腫液中蛋白含量較高(包括白蛋白)及紅細胞數量增加[23]。證明在高原肺水腫早期是非免疫反應，肺泡毛細血管屏障不存在炎癥表現。故推測高原性肺水腫是肺泡毛細血管通透性改變后造成的流體靜力學改變[24]。在其后的發展階段，肺泡巨噬細胞、中性粒細胞及炎性介質(IL-1,TNF-α,IL-8,PGE2)表達增多。

5HAPE 易感性與基因多態性

細胞對低氧的反應，其特征在于通過協同調節大量的具有廣泛功能的基因的表達，如能量代謝、血管密度和血管生長[25]。不同人群的研究表明，人們對 HAPE 易感性存在明顯個體差異性。與平原地區居住的人群上升到高海拔地區相比，在高海拔地區居住人群的遺傳差異已被確定具有優勢。雖然遺傳變異提供了可能的機制來解釋個體差異對缺氧/高原肺水腫易感性的不同，但是，這些單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，SNP)的作用仍有待確定。細胞、組織和生物體作為一個整體適應缺氧，在很大程度上取決于編碼不同組的生理相關蛋白基因的表達變化。這些基因包括一氧化氮合酶(NOS)、血管緊張素轉換酶(ACE)等。探索這些差異對明確人類暴露于高海拔缺氧后肺水腫的發病機制有積極的意義，更重要的是也許將我們的治療重點改變為提高氧的利用度，而不是提高氧的輸送。

5.1一氧化氮合酶(NOS)這種基因有三種形式存在，神經元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,nNOS)、誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)和內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)。NO對很多組織及物種具有調節基礎血流量和壓力作用。iNOS和血紅素氧合酶1，負責合成血管活性物質一氧化碳和一氧化氮的分子。Droma等人在2002年的研究表明，eNOS基因發生的突變與發生HAPE有顯著關聯，遺傳背景可能是高原性肺水腫易感者肺循環中NO合成受損的原因，并指出這些單核苷酸多態性在eNOS基因可以預測HAPE易感性的遺傳標志[26]。eNOS基因多態性也被證明是與中國人口HAPE易感性相關[27]。

5.2ACE最近的一些研究顯示在RAAS(腎素-血管緊張素-醛固酮系統)通路的基因之間存在多態性，且這條通路在調整血管張力循環穩態及高原肺水腫進程個體差異中起關鍵作用[28,29]。ACE催化血管緊張素II的生成，并通過與受體的相互作用來調節缺氧性肺血管收縮反應的能力[30]。血漿ACE水平具有明顯的個體差異，這種差異可能是人類ACE基因插入/缺失所造成。已有學者就ACE基因插入/缺失與高原性肺水腫之間的關系展開薈萃分析的研究，研究顯示ACE D 基因型者具有較高的發生高原性肺水腫的風險[31]。與ACE D 基因型者相比，I基因型者的ACE蛋白水平較低[32]。2002年Woods等人的研究表明：與D基因型者相比，攜帶I/I基因的個體無論在休息或在高海拔活動時動脈血氧飽和度較高[33]。

6細胞因子

6.1低氧誘導因子(hypexla-indueibleafetor-l,HIF-1)HIF-1是一個基本的轉錄因子，參與了許多重要的對缺氧保持穩態的反應。包括被HIF-1轉錄激活的促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)，EPO具有調節紅細胞和攜氧的能力，參與編碼糖酵解酶如醛縮酶A基因、烯醇化酶I，乳酸脫氫酶A、磷酸果糖激酶l型、這些酶在生成ATP的代謝途徑中提供氧氣[34,35]。

6.2內皮素-1(endothelin-1,ET-1)ET-1由血管內皮細胞分泌及合成，是一種內生性血管收縮劑，在調節血管生成、決定組織灌注壓方面起著重要作用[36]。ET-1及NO共同協調血管緊張度及血壓。ET-1被認為是高原肺水腫的致病因素之一[37]。1999年Sartori等人的研究發現在高海拔地區，易感性高原肺水腫的攀巖者肺動脈高壓，可能與肺血管收縮蛋白ET-1釋放增多和(或)肺清除功能下降有關[38]。有研究表明在高原肺水腫患者中，ACE的活性及ET-1的水平均較高。

6.3血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)VEGF是一種重要的調節血管生成的物質，Hanaoka等人發現在VEGF基因的5’UTR區具有多個結合位點共識HIF-1α。2003年的研究表明高原肺水腫的病人肺部VEGF受到破壞，但在高原肺水腫的病理形成機制未占主要部分，而是在受損的細胞層修復過程中扮演重要角色[39]。目前的研究一致認為VEGF基因的多態性是C(936)T，與VEGF 936CC基因型者相比，VEGF 936T基因型者血漿VEGF水平明顯降低[40]。日本的一項研究表明，在啟動子3’端C(936)T基因多態性包括C(-2578)A、 G(-1154)A 及T(-460)C，但與高原肺水腫易感性無相關性[41]。

7預防和治療

緩慢上升是預防高原肺水腫的最有效的方法，特別是對易感個體。然而，沒有研究證實高原性肺水腫與上升的速率有關。已有早期高原性肺水腫癥狀者不宜進一步向上攀登，而且在最初的幾天時間里避免暴露在高海拔區域，因為活動過多可能加重或誘發肺水腫。

預防性應用硝苯地平(鈣通道阻斷劑和抑制缺氧的肺血管收縮劑)，舒張肺血管，減少水腫形成，從而降低肺動脈壓[42]。在缺氧的人及鼠的研究中表明，西地那非可減輕缺氧的肺動脈血管收縮[43]，對預防和治療高原肺水腫有積極意義。在高海拔地區地塞米松也顯著減輕肺動脈壓升高，它也可用于緩解嚴重的高原性腦水腫癥狀?？刂品蝿用}壓過度上升能有效預防高原性肺水腫發生。吸入一氧化氮已被證明可以改善氧合，降低缺氧誘導的高原性肺水腫者肺動脈高壓，并且能迅速提高動脈氧合[16]。使用吸入一氧化氮(NO)和氧氣混合氣體的方法已被證明有助于肺血流動力學和促進氣體交換。一氧化氮吸入肺中重新分配血流量，使血流量遠離水腫區向非水腫區轉移，從而提高HAPE易感人群的動脈氧合。治療高原性肺水腫補充氧氣目的是增加肺泡PO2，維持動脈血氧飽和度在90%以上，同時休息，避免繁重的體力活動。嚴重肺水腫病人應緊急低轉，但在我國由于青藏高原路途險峻，轉運途中不可控的自然因素較多，且目前藏區醫療條件及水平已有極大提高，主張就地搶救，以免貽誤最佳治療時機。

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(收稿日期：2015-12-23)

作者簡介：魏群(1970-)，女，博士，副主任醫師，主要從事心力衰竭機制及其治療的相關研究。

*通訊作者

基金項目：西藏自治區昌都市科技局

文章編號：1007-4287(2016)04-0694-04