嚴重腦外傷應激性高血糖患者胰高血糖素樣肽-1水平與不良預后的相關性

劉明明，匡洪宇，姜曉艷，劉丹丹，于紀珠，潘宇

作者單位： 150001　哈爾濱醫科大學第一臨床醫學院內分泌科

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嚴重腦外傷應激性高血糖患者胰高血糖素樣肽-1水平與不良預后的相關性

劉明明，匡洪宇，姜曉艷，劉丹丹，于紀珠，潘宇

【摘要】目的探討腦外傷應激性高血糖患者胰高血糖素樣肽-1(GLP-1) 水平變化及其對預后的影響。方法選取2013年1月—2014年9月ICU腦外傷患者64例，其中42例血糖升高為高血糖組，22例血糖正常為對照組。分別記錄創傷嚴重程度評分、病死率、ICU住院時間、總住院時間、GLP-1和血糖水平。隨訪3個月，終點為全因死亡。結果高血糖組GLP-1水平明顯低于對照組[(1.5±0.9)pmol/L vs. (0.8±0.4)pmol/L，t=3.828,P=0.001)]。高血糖組3個月病死率為42.9%，高于對照組13.6%(χ2=5.592，P<0.05)。GLP-1水平與血糖水平呈負相關(r=-0.58，P<0.01)； 單變量、多變量分析均顯示創傷嚴重程度評分、GLP-1、血糖等3個指標對終點事件的預測有顯著的意義(P<0.05)，GLP-1為保護因素，創傷嚴重程度評分、血糖為危險因素。結論GLP-1低水平與外傷后應激性高血糖相關，腦外傷應激性高血糖患者的預后與低GLP-1和高血糖密切有關。

【關鍵詞】腦外傷；高血糖；胰高血糖素樣肽-1；重癥監護病房

血糖穩態的受損是在受傷及重大疾病之后常見的現象[1]，常在無糖尿病史的患者中頻繁發生，維持<8.325 mmol/L(150 mg/dl)的葡萄糖水平成為重癥監護病房(ICU)血糖控制的標準。胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體在胰島α和β細胞及各種各樣的外圍組織中表達，包括中樞和外周神經系統、心臟、腎、肺、胃腸道。在正常生理狀態， GLP-1通過導致葡萄糖調節的神經機制來抑制胰高血糖素的分泌及促進葡萄糖代謝。GLP-1的拮抗作用降低了胰島素分泌并導致血糖水平的上升[2]。注入外源的GLP-1促進胰島素分泌并導致胰高血糖素抑制，而后導致血糖水平降低[3]。GLP-1受神經機制調節，繼發于腦外傷后，相關研究甚少，因此，筆者研究腦外傷對GLP-1循環水平的影響，探討是否嚴重外傷后GLP-1降低伴隨高血糖，是否與不良預后有關。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2013年1月—2014年9月我院ICU收治的嚴重腦外傷患者64例，入選標準：(1)既往無糖尿病病史；(2)入院時糖化血紅蛋白正常；(3)年齡≥18歲；(4)嚴重腦外傷需ICU救治；(5)住院時間≥3 d。按隨機血糖分為2組，隨機血糖≥8.325 mmol/L(150 mg/dl)42例為高血糖組,其中男35例，女7例，年齡29～80(43.1±9.3)歲。隨機血糖<8.325 mmol/L 22例為對照組，其中男15例，女7例，年齡22～60(60.1±15.7)歲。

1.2觀察指標收集研究對象的一般資料,包括性別、年齡、創傷嚴重程度評分(injury severity score，ISS<16分為輕傷，≥16分為重傷，ISS≥25分嚴重傷)、死亡時間、ICU觀察時間、總住院時間。

1.3血清血糖、 GLP-1測定(1)血糖測定：入院即刻、入院后72 h每2 h測1次，并計算平均血糖值。采用葡萄糖氧化酶法,儀器使用日立7600生化分析儀,試劑盒由寧波美康生物科技有限公司提供(正常參考值范圍3.9~6.1 mmol/L)。(2)GLP-1測定：入院即刻、入院后72 h每8 h測1次，并計算平均GLP-1值。GLP-1采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)，試劑盒購自上海陽光試劑有限公司(正常參考值范圍1.9～38 pmol/L)。檢驗均嚴格按說明書操作。

1.4隨訪采用門診、電話進行隨訪，隨訪期限為出院后3個月，終點事件是全因死亡。

2結果

2.12組臨床資料比較與對照組比較高血糖組血GLP-1明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)，高血糖組年齡明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。2組性別、損傷嚴重程度評分、ICU停留時間及總體住院時間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　對照組與高血糖組患者臨床資料比較　±s)

2.22組預后比較隨訪3個月，高血糖組患者死亡18例(42.9%)，對照組死亡3例(13.6%)，2組差異有統計學意義(χ2=5.592，P<0.05)

2.3GLP-1與血糖相關性分析對照組GLP-1與血糖無明顯相關性(r=-0.08，P=0.693)；高血糖組GLP-1與血糖呈明顯負相關(r=-0.58，P<0.01)。見圖1、2。

圖1　對照組GLP-1與血糖相關性分析

圖2　高血糖組GLP-1與血糖相關性分析

2.4各項指標對腦外傷應激性高血糖患者死亡的預測價值單變量分析中，年齡、ISS評分、ICU住院時間、總住院時間、GLP-1、血糖等6個變量依次單獨進入Cox回歸方程，結果顯示：ISS評分、GLP-1、血糖及住院時間等4個指標對終點事件的預測有統計學意義(P<0.05)，GLP-1為保護因素。多變量分析中：上述6個變量依次進入Cox回歸方程，結果也顯示ISS評分、GLP-1、血糖等3個指標對終點事件的預測有統計學意義(P<0.05)，而其他變量對終點事件的預測無統計學意義(P>0.05)，GLP-1為保護因素。見表2。

表2　各項指標對腦外傷應激性高血糖患者死亡的預測價值

3討論

GLP-1是一種內源性的腸促胰島素，它由小腸的L細胞分泌入血液循環，并繼而增強葡萄糖依賴性的胰島素分泌，當血糖濃度接近正常水平時該作用即消失[4]。GLP-1也會抑制餐后胰高血糖素的分泌，但其并不阻礙作為低血糖應答的激素反向調節[5]。研究已經證實了GLP-1主要分布于中樞神經系統的孤束、背側和腹側髓質以及嗅球神經元細胞的核周體內[6]，它們的纖維投射到大腦各種結構中，而這些部位也存在GLP-1受體的mRNA。因此筆者考慮腦外傷患者直接是中樞受累，可能更易出現GLP-1水平變化，從而影響血糖隨之變化。伴隨受傷后高血糖的發展機制較復雜。在本研究中，筆者嘗試確定GLP-1代謝的改變是否導致了葡萄糖穩態受損，研究結果證實了筆者的假設，所有腦外傷患者中對照組和高血糖組GLP-1水平傾向于比正常人群GLP-1范圍要低。高血糖組GLP-1明顯低于對照組，2組差異有統計學意義(P<0.05)。且GLP-1水平降低伴隨血糖水平增高。因此，筆者在創傷后GLP-1水平和高血糖癥之間建立了明確的關系。

創傷后發生高血糖影響很多生理系統，包括免疫功能、切口愈合及其他部位的新陳代謝[7~9]。通常高血糖癥的患者預后較差[10，11]，另外，血糖升高的優化管理在這些人群中異常困難和復雜。有報道在有或沒有糖尿病的嚴重疾病患者中外源性GLP-1的實施有利于控制血糖水平[12~14]。研究發現GLP-1能使得2型糖尿病患者的空腹血糖和餐后血糖水平恢復正常，此作用機制具有有益的促胰島素和胰高血糖素分泌作用[15，16]。因此，GLP-1似乎是維持正常胰腺內分泌功能所不可缺少的。甚至在長期的多肽輸液過程中，給予GLP-1治療的患者并未發生低血糖事件[17]。當葡萄糖濃度低于生理水平時并未出現GLP-1誘發的胰島素釋放，可能是缺乏GLP-1降糖作用的原因[18]。這說明GLP-1相對安全，不宜出現低血糖反應。本研究發現42例高血糖患者有18例死亡(42.9%)，22例血糖正常者僅3例死亡(13.6%)，2組差異有統計學意義(P<0.05)，GLP-1、血糖都能預測病死率，病死率在低GLP-1和高血糖患者中更高。

另外，本研究發現高血糖組年齡較大，2組年齡差異有統計學意義(P<0.01)，這可能與高齡更容易血糖穩態受損有關。

GLP-1的前景被廣泛看好，一項研究中[19]，81例受試者接受了GLP-1治療，另有82例受試者則被給予胰島素或安慰劑，結果有7例患者發生了無癥狀性低血糖(<60 mg/dl)，其中接受GLP-1輸注4例(4.9%)，給予胰島素或安慰劑3例(3.7%)。所有繼發于GLP-1治療的低血糖情況在暫停輸注后均可緩解。需要注意的是，GLP-1輸注效果最佳且耐受性最好的劑量約為1～1.2 pmol·kg-1·min-1。大多數與GLP-1輸注相關的低血糖發生于用藥劑量大于1.2 pmol·kg-1·min-1時[20]。在大多數試驗中，輸注GLP-1均能被患者良好耐受，且并無發生惡心或嘔吐的相關報告[21~24]。然而，Nikolaidis等[20]發現，在GLP-1輸注劑量達1.5 pmol·kg-1·min-1時，10例患者中發生惡心4例，嘔吐2例。所有試驗均未報告嚴重的不良事件及與GLP-1治療相關的死亡病例，無論危重患者是否患有糖尿病，GLP-1在治療其高血糖癥方面都將會是一種有前途的藥物。

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論著·臨床

The correlation of the level of glucagon like peptide 1 to predict the poor outcome after brain injuryLIUMingming,KUANGHongyu,JIANGXiaoyan,LIUDandan,YUJizhu,PANYu.DepartmentofEndocrinology,FirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,HeilongjiangProvince,Harbin150001,China

Correspondingauthor:KUANGHongyu,E-mail:panyu0203@163.com

【Abstract】ObjectiveTo investigate the hyperglycemia of glucagon like peptide 1 (GLP-1) level in brain trauma patients with stress and its effect on prognosis.MethodsSixty-four patients with cerebral trauma were selected, including 42 patients with hyperglycemia, 22 patients with normal blood glucose. The injury severity score, the mortality rate, hospitalization time, blood glucose and GLP-1 were recorded. Follow up for 3 months, the end point was the all cause mortality.ResultsHyperglycemia group's GLP-1 levels was significantly lower than that in normal blood glucose group [(1.5±0.9) pmol/L vs. (0.8±0.4)pmol/L,t=3.828,P=0.001].The mortality rate in hyperglycemia group was higher the normal blood glucose group(42.9% vs. 13.6%，χ2=5.592，P<0.05);GLP-1 levels and blood glucose levels were negatively correlated(r=-0.58,P<0.01); single variable and multivariable analysis showed that injury severity score (ISS), GLP-1, blood glucose has significant prediction for endpoint (P<0.05), GLP-1 was protective factor,injury severity score, blood glucose were risk factors.ConclusionThe lower level of the GLP-1 and post-traumatic stress hyperglycemia were correlated, prognosis of the traumatic brain injuries patients with stress hyperglycemia and low GLP 1 and hyperglycemia were closely related.

【Keywords】Brain injury; Hyperglycemia; Glucagon like peptide 1; Intensive care unit

收稿日期：(2015-10-09)

【DOI】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.12.013

通信作者：匡洪宇，E-mail:panyu0203@163.com

作者單位： 150001哈爾濱醫科大學第一臨床醫學院內分泌科