抗血小板藥物“治療無反應”的研究進展

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抗血小板藥物“治療無反應”的研究進展

血小板活性在急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)及經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention， PCI)術后支架內血栓再發生機制中起重要作用。激活血小板促進血管壁炎癥發生，并導致凝血酶激活及血小板-血小板聚集體形成，這將阻礙冠脈血流順行[1]。血小板抑制劑阿司匹林和氯吡格雷在治療ACS中有重要作用，尤其在預防PCI術后缺血并發癥的發生上有作用[2]。它們分別通過抑制環氧化酶1(cyclooxygenase 1，COX1)和阻斷P2Y12受體的途徑來抑制血小板的活化。盡管患者已經接受標準雙聯抗血小板藥物治療，但仍有20%～30% PCI術后患者再發心血管事件[1]，該現象稱為血小板治療無反應。目前研究導致血小板治療無反應因素有很多，如抗血小板藥物治療抵抗(常見于糖尿病、肥胖等)、檢測體外血小板功能實驗室方法不同、細胞色素P450(cytochrome P450, CYP)酶活性個體差異以及遺傳基因多態性等[3]。我們將從以下幾個方面對血小板“治療無反應”進行討論。

一、體外血小板功能檢測方法

血小板功能檢測主要是測定患者血小板激活所達到的程度。目前用于體外檢測血小板功能方法有很多，如比濁法血小板聚集測定、電阻法血小板聚集測定、血栓彈力圖以及流式細胞術檢測血管磷蛋白(vasodilator stimulated phosphoprotien，VASP)磷酸化等。其中，檢測VASP磷酸化方法是一種專門針對P2Y12受體拮抗劑抑制血小板活化程度的檢測方法，特異性高。以下主要對目前常用的電阻法血小板聚集測定及特異性高的流式細胞術VASP磷酸化檢測方法進行討論。

(一)電阻法血小板聚集測定

電阻法檢測血小板聚集度是應用電阻抗原理檢測全血中血小板聚集程度。通過二磷酸腺苷(adenosine diphosphate， ADP)作為誘導劑來檢測P2Y12受體抑制程度。其中，多電極聚集儀可用曲線下面積(area under curve，AUC)來描述電阻增加軌跡。電阻是通過2個互相獨立電極間血小板黏附和聚集程度來測量，其電阻大小表示方式可用聚合單元分鐘或單位“U”表示[4]。該法重復性好，變異系數<6%[5]。未服用P2Y12受體拮抗劑的健康人，ADP誘導血小板聚集的正常值為>46 U；服用P2Y12受體拮抗劑患者，ADP誘導血小板聚集>46 U時，預測支架內血栓形成靈敏度最高[6-7]。但有報道指出，該法檢測樣本是應用枸櫞酸鹽抗凝全血，鈣離子較生理狀態下顯著減少，其中全血中鈣離子濃度可從0.94~1.33 mmol/L迅速降至40～50 μmol/L[8]。由于血小板內外鈣離子流動是血小板表面受體信號傳導和血小板釋放等重要反應發生的必要條件，因此在體內和體外鈣離子濃度發生巨大差異時，體外ADP誘導劑并不能觸發血小板二次放大聚集、顆粒釋放及凝血酶對血小板強烈活化作用。所以，在體外極低鈣離子濃度血液樣本中進行血小板活性檢測時，僅檢測到血小板部分聚集功能，并不能真實反映體內血小板激活在血栓形成危險中的作用，甚至可能是一種“歪曲”的反應[8-9]。

體外檢測血小板激活時，枸櫞酸抗凝血中鈣離子濃度低于臨界值250 μmol/L，此時凝血酶沒有形成[10]，只是用相對較弱的外源激活劑，如ADP、花生四烯酸等來誘導血小板聚集，并沒有反映凝血過程中形成凝血酶對血小板的激活效應。凝血酶是最有效血小板活化劑，主要是通過蛋白酶活化受體1和4快速實現血小板活化。有研究指出，即使在阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療時，凝血酶仍能實現血小板活化[11]。GREMMEL等[12]對凝血酶形成與血小板聚集度之間關系進行研究。凝血酶形成試驗主要是在乏血小板血漿中進行，通過凝血酶形成曲線來描述，該試驗結果顯示凝血酶形成曲線峰值與電阻法檢測血小板聚集度間無相關性(P=0.02)，這暗示在極低鈣離子濃度樣本中，目前所用檢測體外血小板活性方法并不能很好地反映體內真實凝血酶與血小板之間的作用。

(二)VASP的磷酸化測定

VASP磷酸化檢測P2Y12受體拮抗劑原理見圖1，前列腺素E1(prostaglandin E1，PGE1)與血小板表面磷酸肌醇(inositol phosphate，IP)受體結合，信號通過激活Gs蛋白和腺苷環化酶(adenosine cyclase，AC)將三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)轉化成環磷酸單腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，再通過激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)將VASP轉化為磷酸化VASP[13]，磷酸化VASP可使血小板處于靜息狀態。ADP是血小板激活劑，當ADP與血小板表面P2Y12受體結合時激活Gi偶聯蛋白，抑制PGE1誘導AC信號傳導，使VASP磷酸化水平降低，導致糖蛋白(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa，GP Ⅱb/Ⅲa)受體活化，從而使血小板形成牢固聚集。因此，當PGE1和ADP同時存在時，VASP磷酸化程度與P2Y12受體拮抗程度呈正比，可通過流式細胞術測量磷酸化VASP平均熒光強度(median fluorescence intensity ，MFI)來計算P2Y12受體拮抗藥物拮抗程度。計算公式：血小板反應指數(platelet reactivity index, PRI)=(MFIPGE1-MFIPGE1+ADP/MFIPGE1)×100%，臨界值為50%。PRI值越小，表明P2Y12受體拮抗藥物拮抗程度越強。

由檢測磷酸化VASP原理可知，該法是評估P2Y12受體抑制程度特異方法，且重復性好，有研究表明即使樣本放置24 h再檢測，變異系數僅約5%[14]。FRERE等[15]研究顯示VASP方法檢測陽性結果對應相對比值比(odds ratio,OR)值為1.04～11.18，預測支架內血栓形成或嚴重不良心血管事件靈敏度為70%～100%[16]。最近，有研究提出可將PRI臨界值設為60%，以提高檢測特異度[17-18]，但目前缺乏有力的臨床證據。對于臨界值爭議，可進一步進行較大規模試驗來驗證，以便于VASP試驗能更好地應用于臨床。

二、遺傳因素

自氯吡格雷藥物出現后，大量研究表明氯吡格雷和阿司匹林雙聯抗血小板治療較阿司匹林單藥效果好，目前氯吡格雷已被廣泛用于ACS和/或冠狀動脈支架植入患者中[19]，仍有部分患者對藥物治療無反應[20]。近年，關于氯吡格雷代謝活性相關遺傳因素研究越來越多。

氯吡格雷是一種前體藥，主要通過2種途徑代謝[21]。一種是血漿酯酶調節途徑代謝，其產物是非活性羧基代謝物，約占循環代謝物85%；另一種是經肝CYP代謝途徑，其產物是活性含硫代謝產物，占循環代謝產物的15%。有活性硫醇代謝物通過二硫鍵橋與P2Y12受體結合，導致不可逆地抑制ADP與P2Y12受體結合。

圖1　VASP試驗特異檢測P2Y12拮抗藥物作用

多種CYP酶參與了氯吡格雷肝臟代謝途徑，如CYP2B6、CYP2C19和CYP3A等，其中CYP2C19與氯吡格雷抗血小板反應密切相關。CYP2C19基因高度多態性，在已知等位基因中，*2、*3和*17在人群中最普遍。*17等位基因編碼功能增強型酶，*2和*3等位基因編碼功能減低型酶，分別為CYP2C19基因第5外顯子681 G>A和第4外顯子636 G>A的點突變[22]。功能增強型等位基因*17在高加索人和非洲裔美國人中更常見，而功能減低型等位基因*2和*3在亞洲人中更普遍，見表1。CYP2C19功能減低可使氯吡格雷轉化為活性代謝產物能力減弱，導致氯吡格雷抗血小板的效應降低。

表1　CYP2C19基因變異在不同種族中的差異[23]　(%)

CYP2C19基因型與氯吡格雷抗血小板反應性及與臨床事件的關系，目前報道尚不一致。SORICH等[24]研究表明，攜帶1個或2個CYP2C19功能減低型基因患者，氯吡格雷對血小板抑制水平減低，且臨床缺血事件、心血管因素導致死亡風險增加。但BHATT等[25]研究顯示，在氯吡格雷治療穩定型患者中，CYP2C19基因型與缺血事件沒有關系。由此可見，CYP2C19基因多態性并不能解釋所有氯吡格雷抗血小板治療無反應現象，有報道指出，CYP2C19基因多態性可能只解釋約12%原因[23]。因此，在分析CYP2C19基因多態性時，應與其他臨床因素相結合，如肥胖、腎功能衰竭、糖尿病、年齡、炎癥、ACS等[26-28]。SILLER-MATULA等[29]采用回歸分析法研究影響血小板反應性及臨床缺血事件發生的因素，結果顯示，ACS、糖尿病、CYP2C19*2和CYP2C19*17突變是血小板高反應性(high on-treatment platelet reactivity, HTPR)獨立預測指標，但不能預測嚴重不良心血管事件(major adverse cardiovascular event, MACE)；而年齡>75歲和HTPR對MACE有很強的預測性，見圖2、圖3。

注： BMI，體重指數；GFR，腎小球濾過率；ABCB1，基因編碼跨膜轉運的P-糖蛋白；PON1，對氧磷酶1；Smoking，吸煙；Diabetesmellitus，糖尿??；*P<0.05

圖2預測HTPR和MACE模型圖[29]

圖3　HTPR和年齡生存曲線[29]

關于CYP2C19基因對氯吡格雷活性代謝過程研究很多，但CYP2C19基因突變是否會對血小板本身功能及其他因素產生影響尚不清楚。日本一項研究結果顯示，CYP2C19功能減低型基因組患者PRI及血小板聚集率均高于非功能減低型基因組患者，而其他指標如血漿血管性血友病因子、血漿血管性血友病因子裂解酶、P-選擇素、白細胞介素6、細胞間黏附分子1、高敏C反應蛋白等在2個組中均無明顯差異，這表明CYP2C19基因突變只是通過影響氯吡格雷代謝過程來影響血小板反應性[30]。

此外，近年來還出現了關于羧酸酯酶1(carboxylesterase 1，CES1)研究，CES1是氯吡格雷水解為非活性代謝產物過程中的酶，CES1 c.428G>A突變可使水解活性減低，導致活性代謝途徑產物增加，從而可能增加氯吡格雷拮抗血小板作用[31-32]。

影響血小板反應性因素還有很多。我們在進行遺傳因素分析時，不僅要考慮基因與基因之間的相互作用，還應與臨床實際情況相結合，進行綜合評價。

三、臨床疾病影響

大量研究表明，廣泛使用P2Y12受體抑制劑氯吡格雷，在藥效學方面存在個體差異[20，33]。藥效學改變明顯增加氯吡格雷治療患者血小板高反應現象的發生，同時也增加PCI術后缺血并發癥的風險[20，33]。一些研究指出，肥胖可導致藥效學改變，是血小板高反應預測指標[34-35]。DARLINGTON等[36]對肥胖患者進行研究，結果顯示在冠心病治療急性期，標準劑量普拉格雷較高劑量氯吡格雷藥效更佳。還有一些研究指出，糖尿病患者體內高糖炎癥狀態、氧化應激狀態、血漿兒茶酚胺增加以及胰島素抵抗等也會影響氯吡格雷藥效，使P2Y12受體介導信號上調，從而影響血小板的反應性[37]。ANGIOLILLO等[20]研究表明在糖尿病患者中，標準劑量普拉格雷治療較高劑量氯吡格雷治療發生血小板高反應性明顯降低。FERREIRO等[38]在2型糖尿病行PCI患者中將2倍劑量氯吡格雷抗血小板治療與標準劑量氯吡格雷聯合西洛他唑治療進行比較，結果顯示西洛他唑不受CYP2C19基因突變及人口特征影響，且西洛他唑是磷酸二酯酶抑制劑，通過腺苷、前列腺素、一氧化氮等信號影響血小板、內皮細胞、血管平滑肌細胞及炎癥級聯反應，使糖尿病患者臨床受益[39]；相比之下，如只將氯吡格雷劑量加倍，由于受CYP2C19基因影響[40]，其治療效果不如標準劑量聯合西洛他唑抗血小板治療組。

目前，對糖尿病及肥胖患者冠心病治療方面尚未達成共識，這也是臨床醫生所面臨的一個挑戰。未來還需進行大規模多中心更有說服力的研究；對于新型P2Y12受體抑制劑，如普拉格雷或替卡格雷的應用，需注意出血事件發生的風險；同時還要評估成本效益，需平衡藥物相關花費、事件相關花費及血小板功能檢測相關花費三者之間的關系。

四、小結與展望

抗血小板藥物“治療無反應”近些年來已成為一個頻繁出現的詞。體外血小板功能檢測的實驗室方法是否能反映患者體內血栓形成的真實狀態令人質疑。目前尚沒有一種檢測方法可全面評估血小板在體內血栓形成中的作用，新出現檢測方法仍需進一步驗證。此外，遺傳基因多態性及其他臨床疾病也會影響抗血小板藥物的反應性，尤其對于糖尿病和肥胖患者的冠心病治療，是目前很多臨床醫生所面臨的挑戰，這需要進一步進行多中心長期隨訪研究。

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(本文編輯：范基農)

崔嬋娟，喬蕊，張捷

(北京大學第三醫院檢驗科，北京 100191)

摘要：近年來新型抗血小板藥物陸續出現，阿司匹林與氯吡格雷雙聯抗血小板仍是目前預防支架內血栓形成及不良心血管事件發生最常用藥物。接受標準雙聯抗血小板藥物治療有部分患者仍再次發生臨床缺血事件，出現抗血小板藥物“治療無反應”現象引起了人們極大關注。關于這一現象研究很多，這些研究都有一定局限性，如不同實驗室檢測體外血小板功能方法不同、不同患者對抗血小板藥物反應存在廣泛個體差異以及其他疾病對抗血小板藥物療效影響等。文章主要從體外檢測血小板功能方法、藥物代謝基因多態性及影響抗血小板藥物代謝相關臨床疾病等方面總結目前可能得到的證據，來闡述影響殘余血小板活性原因及其與血栓形成事件之間關系。

關鍵詞：抗血小板藥物；治療無反應；血小板活性；基因多肽性

Research progress of antiplatelet drug "nonresponder"CUIChanjuan，QIAORui，ZHANGJie. (DepartmentofClinicalLaboratory，PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China)

Abstract:Despite the development of new antiplatelet agents，aspirin and clopidogrel dual antiplatelet therapy still has a major role in the prevention of stent thrombosis and ischemic events. However， a considerable number of patients in treatment with standard dual antiplatelet therapy continue to have cardiovascular events. This has been，in part，attributed to the fact that some patients may have poor antiplatelet effects. This phenomenon has caused considerable attention. Recently， a lot of researches on this phenomenon have appeared. However， these studies have some limitations， such as， the difference of platelet function tests， high inter-individual variability of antiplatelet agents and some other diseases affecting antiplatelet drug. In this review, we mainly discuss in vitro platelet function tests，genetic polymorphisms and some clinical disease interference with antiplatelet agents to elaborate the relationship between the reason of interference with antiplatelet agents and ischemic events.

Key words:Antiplatelet drug; Nonresponder; Platelet activity; Genetic polymorphism

收稿日期：(2014-10-20)

通訊作者：張捷 ，聯系電話：010-82265719。

作者簡介：崔嬋娟，女，1986年生，碩士，主要從事血栓與止血研究。

中圖分類號：

文章編號：1673-8640(2015)12-1257-06R446.11

文獻標志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2015.12.022